A RAD001 alkalmazása monoterápiaként a neurofibromatosis 1 kezelésében, kapcsolódó belső plexiform neurofibrómák (NFitor)

A neurofibromatosis 1 (NF1) egy autoszomális domináns betegség, amely 3000-ből 1-4000 embert érint. Az NF1-et többszörös dermális neurofibrómák, plexiform neurofibromák, rosszindulatú perifériás ideghüvely-daganatok (MPNST) és látópálya-gliomák, valamint café-au-lait foltok és a váz-, szív- és érrendszeri és központi idegrendszeri rendellenességek jellemzik. Az NF1 gén a 17q11.2 kromoszómán található, fehérje, a neurofibromin pedig tumorszuppresszorként működik.

Az NF1-ben szenvedők várható élettartama 15 évvel csökken, és az MPNST a vezető halálok a fiatal felnőtteknél. A mortalitás kockázatának kitett specifikus fenotípust azonosítottak, a szubkután neurofibrómákban szenvedő betegeket. A szubkután neurofibrómákban szenvedő egyéneknél több mint háromszor nagyobb a valószínűsége a belső plexiform neurofibromáknak, mint másoknak. A belső plexiform neurofibromában szenvedő egyéneknél 18-szor nagyobb valószínűséggel alakul ki MPNST, mint a belső plexiform neurofibromákkal nem rendelkező betegeknél. Az MPNST mellett a belső plexiform neurofibromák életveszélyesek lehetnek, vagy jelentős morbiditást okozhatnak a szervek, elsősorban a gerinc vagy az ideggyökerek összenyomódása révén.

Ezen belső plexiform neurofibromák hagyományos kezelése műtét. Ez a műtét egyetlen és korlátozott daganaton lehetséges. Másrészt ezek a daganatok sokszor műtétileg kezelhetetlenek sokaságuk és beszűrődési jellemzőik miatt. Ebben az összefüggésben az ilyen daganatok méretét csökkentő gyógyszeres kezelés lenne a helye, amelynek rövid távú célja a kompresszió következményeinek csökkentése, hosszú távú cél pedig a rosszindulatú átalakulás kockázatának csökkentése.

Az NF1 az NF1 tumorszuppresszor gén funkcióvesztési mutációinak következménye. Az NF1 által kódolt fehérje, a neurofibromin Ras-GTPáz aktiváló fehérjeként (RasGAP) működik. Ennek megfelelően úgy gondolják, hogy a Ras deregulációja hozzájárul az NF1 fejlődéséhez. Az mTOR útvonalat a neurofibromin szigorúan szabályozza. Az mTOR konstitutívan aktiválódik mind az NF1-hiányos primer sejtekben, mind a humán daganatokban növekedési faktorok hiányában. Ez az aberráns aktiváció a Ras-tól és a PI3-kináztól függ, és a TSC2 által kódolt tuberin fehérje AKT általi foszforilációja és inaktiválása közvetíti. Fontos, hogy az NF1-betegekből származó tumorsejtvonalak és a genetikailag módosított sejtrendszer, amelynek transzformációjához Nf1-hiányra van szükség, nagyon érzékenyek az mTOR-gátló rapamicinre. Ezenkívül az endogén Ras aktiválása konstitutív mTOR jelátvitelhez vezet ebben a betegségben, és normál sejtekben a Ras eltérő módon szükséges az mTOR jelátvitelhez különböző növekedési faktorok hatására. Így az NF1 tumorszuppresszor a TSC2 és az mTOR nélkülözhetetlen szabályozója. A Ras kritikus szerepet játszik az mTOR aktiválásában mind normál, mind tumorigén környezetben.

Az mTOR inhibitor rapamicin hatékonyan gátolja az agresszív NF1-hez kapcsolódó rosszindulatú daganatok növekedését egy genetikailag módosított egérmodellben. Ezekben a daganatokban a rapamicin nem működik olyan mechanizmusokon keresztül, amelyekről általában feltételezik, hogy közvetítik a tumorszuppressziót, ideértve a HIF-1 alfa gátlását és az AKT közvetett szuppresszióját, de elnyomja az mTOR cél Cyclin D1-et. Az emlős célpontja a rapamicin komplex 1 inhibitor RAD001 (Everolimus) 19%-ról 60%-ra csökkentette a növekedést 4 napos kezelés után az NF1 MPNST sejtvonalakban.

Végül ezek az adatok arra utalnak, hogy a rapamicin vagy származékai, például az everolimusz életképes terápiát jelenthetnek az NF1-re. Ezt a koncepciót a gumós szklerózisban végezték el, ahol a rapamicin hatékony volt az angiomyolipomák kezelésében11.

A neurofibromatózisok kezelését Franciaországban a Pr. Pierre WOLKENSTEIN a francia Neurofibromatózisok Nemzeti Referral Központján és az NF-France hálózatán keresztül. A központ és hálózata által követett kohorsz körülbelül 3000 betegből áll, akik közül 80 és 100 között van életveszélyes belső plexiform neurofibroma.

Ezért a kutatók egy kísérletet javasolnak az everolimus hatékonyságának értékelésére a műtétileg nem kezelhető és életveszélyes belső neurofibromákban neurofibromatosis 1-ben az irodalmi adatok és a mi kohorszunk alapján.