Uso de RAD001 como monoterapia no tratamento de Neurofibromatose 1 Neurofibromas plexiformes internos relacionados (NFitor)

A neurofibromatose 1 (NF1) é uma doença autossômica dominante que afeta 1 em 3.000 a 1 em 4.000 pessoas. A NF1 é caracterizada por múltiplos neurofibromas dérmicos, neurofibromas plexiformes, tumores malignos da bainha do nervo periférico (MPNST) e gliomas da via óptica, bem como por manchas café-com-leite e anormalidades dos sistemas nervoso central, cardiovascular e esquelético. O gene NF1 está localizado no cromossomo 17q11.2, e sua proteína, a neurofibromina, funciona como um supressor tumoral.

Pessoas com NF1 têm uma diminuição na expectativa de vida de 15 anos, sendo o MPNST a principal causa de morte em adultos jovens. Um fenótipo específico com risco de mortalidade foi identificado, pacientes com neurofibromas subcutâneos. Indivíduos com neurofibromas subcutâneos são mais de 3 vezes mais propensos a ter neurofibromas plexiformes internos do que outros. Indivíduos com neurofibromas plexiformes internos são 18 vezes mais propensos a desenvolver MPNST do que pacientes sem neurofibromas plexiformes internos. Ao lado do MPNST, os neurofibromas plexiformes internos podem ser fatais ou causar morbidade significativa por meio da compressão de órgãos, principalmente da coluna vertebral ou raízes nervosas.

O tratamento convencional desses neurofibromas plexiformes internos é cirúrgico. Esta cirurgia pode ser possível em um tumor único e limitado. Por outro lado, estes tumores são muitas vezes intratáveis ​​cirurgicamente devido à sua multiplicidade e às suas características de infiltração. Nesse contexto, um tratamento médico diminuindo o tamanho desses tumores teria seu lugar com o objetivo de curto prazo para diminuir a consequência da compressão e o objetivo de longo prazo para reduzir o risco de transformação maligna.

NF1 é uma consequência das mutações de perda de função no gene supressor de tumor NF1. A proteína codificada por NF1, neurofibromina, funciona como uma proteína ativadora de Ras-GTPase (RasGAP). Consequentemente, acredita-se que a desregulação de Ras contribua para o desenvolvimento de NF1. A via mTOR é fortemente regulada pela neurofibromina. A mTOR é constitutivamente ativada tanto em células primárias deficientes em NF1 quanto em tumores humanos na ausência de fatores de crescimento. Essa ativação aberrante depende de Ras e PI3 quinase e é mediada pela fosforilação e inativação da proteína tuberina codificada por TSC2 por AKT. É importante ressaltar que as linhagens de células tumorais derivadas de pacientes com NF1 e um sistema celular geneticamente modificado que requer deficiência de Nf1 para transformação são altamente sensíveis ao inibidor mTOR rapamicina. Além disso, a ativação da Ras endógena leva à sinalização mTOR constitutiva neste estado de doença e, em células normais, a Ras é diferencialmente necessária para a sinalização mTOR em resposta a vários fatores de crescimento. Assim, o supressor de tumor NF1 é um regulador indispensável de TSC2 e mTOR. Ras desempenha um papel crítico na ativação de mTOR tanto em configurações normais quanto tumorigênicas.

A rapamicina inibidora de mTOR suprime de forma potente o crescimento de malignidades agressivas associadas a NF1 em um modelo murino geneticamente modificado. Nestes tumores, a rapamicina não funciona através de mecanismos geralmente assumidos como mediadores da supressão tumoral, incluindo a inibição de HIF-1 alfa e supressão indireta de AKT, mas suprime o alvo mTOR Cyclin D1. O alvo mamífero do inibidor do complexo 1 da rapamicina RAD001 (Everolimus) diminuiu o crescimento de 19% a 60% após 4 dias de tratamento em linhas celulares NF1 MPNST.

Finalmente, esses dados sugerem que a rapamicina ou seus derivados, como o everolimus, podem representar uma terapia viável para NF1. Essa prova de conceito foi feita na esclerose tuberosa, onde a rapamicina foi eficiente no tratamento de angiomiolipomas11.

O manejo das neurofibromatoses na França é coordenado pelo Pr. Pierre WOLKENSTEIN através do Centro de Referência Nacional Francês para Neurofibromatoses e uma rede, NF-France. A coorte acompanhada pelo centro e sua rede é constituída por cerca de 3000 pacientes e entre eles entre 80 e 100 têm neurofibromas plexiformes internos com risco de vida.

Portanto, os investigadores propõem um estudo para avaliar a eficácia do everolimus em neurofibromas internos cirurgicamente intratáveis ​​e com risco de vida na neurofibromatose 1 com base nos dados da literatura e em nossa coorte.