Uso di RAD001 come monoterapia nel trattamento della neurofibromatosi 1 neurofibromi plessiformi interni correlati (NFitor)

La neurofibromatosi 1 (NF1) è una malattia autosomica dominante che colpisce da 1 persona su 3000 a 1 persona su 4000. La NF1 è caratterizzata da neurofibromi cutanei multipli, neurofibromi plessiformi, tumori maligni della guaina dei nervi periferici (MPNST) e gliomi delle vie ottiche, nonché da macchie caffè-latte e anomalie del sistema scheletrico, cardiovascolare e nervoso centrale. Il gene NF1 si trova sul cromosoma 17q11.2, e la sua proteina, la neurofibromina, funziona come soppressore del tumore.

Le persone con NF1 hanno una diminuzione dell'aspettativa di vita di 15 anni, con MPNST come principale causa di morte nei giovani adulti. È stato identificato un fenotipo specifico a rischio di mortalità, pazienti con neurofibromi sottocutanei. Gli individui con neurofibromi sottocutanei hanno più di 3 volte più probabilità di avere neurofibromi plessiformi interni rispetto agli altri. Gli individui con neurofibromi plessiformi interni hanno una probabilità 18 volte maggiore di sviluppare MPNST rispetto ai pazienti senza neurofibromi plessiformi interni. Oltre all'MPNST, i neurofibromi plessiformi interni possono essere pericolosi per la vita o causare una significativa morbilità attraverso la compressione di organi principalmente della colonna vertebrale o delle radici nervose.

Il trattamento convenzionale di questi neurofibromi plessiformi interni è la chirurgia. Questo intervento può essere possibile su un tumore singolo e limitato. D'altra parte questi tumori sono spesso intrattabili chirurgicamente a causa della loro molteplicità e delle loro caratteristiche infiltranti. In questo contesto un trattamento medico che riduce le dimensioni di questi tumori avrebbe il suo posto con l'obiettivo a breve termine di ridurre le conseguenze della compressione e l'obiettivo a lungo termine di ridurre il rischio di trasformazione maligna.

NF1 è una conseguenza delle mutazioni con perdita di funzione nel gene oncosoppressore NF1. La proteina codificata da NF1, la neurofibromina, funziona come una proteina attivante la Ras-GTPasi (RasGAP). Di conseguenza, si ritiene che la deregolamentazione di Ras contribuisca allo sviluppo di NF1. La via mTOR è strettamente regolata dalla neurofibromina. mTOR è costitutivamente attivato sia nelle cellule primarie carenti di NF1 che nei tumori umani in assenza di fattori di crescita. Questa attivazione aberrante dipende da Ras e PI3 chinasi ed è mediata dalla fosforilazione e dall'inattivazione della proteina tuberina codificata da TSC2 da parte di AKT. È importante sottolineare che le linee cellulari tumorali derivate da pazienti con NF1 e un sistema cellulare geneticamente modificato che richiede la carenza di Nf1 per la trasformazione, sono altamente sensibili all'inibitore mTOR rapamicina. Inoltre, l'attivazione di Ras endogeno porta alla segnalazione mTOR costitutiva in questo stato patologico, e nelle cellule normali Ras è richiesto in modo differenziato per la segnalazione mTOR in risposta a vari fattori di crescita. Pertanto, il soppressore tumorale NF1 è un regolatore indispensabile di TSC2 e mTOR. Ras svolge un ruolo fondamentale nell'attivazione di mTOR sia in contesti normali che tumorigenici.

La rapamicina, inibitore di mTOR, sopprime potentemente la crescita di tumori maligni aggressivi associati a NF1 in un modello murino geneticamente modificato. In questi tumori la rapamicina non funziona tramite meccanismi generalmente ritenuti mediatori della soppressione del tumore, inclusa l'inibizione dell'HIF-1 alfa e la soppressione indiretta dell'AKT, ma sopprime il bersaglio mTOR della ciclina D1. Il target dei mammiferi dell'inibitore del complesso 1 della rapamicina RAD001 (Everolimus) ha ridotto la crescita dal 19% al 60% dopo 4 giorni di trattamento nelle linee cellulari NF1 MPNST.

Infine, questi dati suggeriscono che la rapamicina, oi suoi derivati ​​come l'everolimus, possono rappresentare una valida terapia per NF1. Questa prova di concetto è stata fatta nella sclerosi tuberosa dove la rapamicina era efficace nel trattamento degli angiomiolipomi11.

La gestione delle neurofibromatosi in Francia è coordinata dal Pr. Pierre WOLKENSTEIN attraverso il Centro nazionale francese di riferimento per le neurofibromatosi e una rete, NF-France. La coorte seguita dal centro e dalla sua rete è costituita da circa 3000 pazienti e tra questi tra gli 80 ei 100 presentano neurofibromi plessiformi interni potenzialmente letali.

Pertanto i ricercatori propongono uno studio per valutare l'efficacia di everolimus nei neurofibromi interni chirurgicamente intrattabili e potenzialmente letali nella neurofibromatosi 1 sulla base dei dati della letteratura e della nostra coorte.