신경 섬유종증 1 관련 내부 망상 신경 섬유종 치료에서 단일 요법으로 RAD001 사용 (NFitor)

신경섬유종증 1(NF1)은 3000명 중 1명에서 4000명 중 1명에게 영향을 미치는 상염색체 우성 질환입니다. NF1은 다발성 피부 신경섬유종, 얼기형 신경섬유종, 악성 말초신경초종양(MPNST), 시신경교종, 카페오레 반점, 골격계, 심혈관계 및 중추신경계 이상을 특징으로 합니다. NF1 유전자는 염색체 17q11.2에 위치하며, 그 단백질인 뉴로피브로민은 종양 억제인자로 기능합니다.

NF1 환자는 평균 수명이 15년 감소하며 MPNST는 젊은 성인의 주요 사망 원인입니다. 사망 위험이 있는 특정 표현형, 즉 피하 신경섬유종 환자가 확인되었습니다. 피하 신경섬유종이 있는 개인은 다른 사람들보다 내부얼기형 신경섬유종을 가질 가능성이 3배 이상 높습니다. 내부얼기형 신경섬유종이 있는 개인은 내부얼기형 신경섬유종이 없는 환자보다 MPNST가 발생할 가능성이 18배 더 높습니다. MPNST 외에도 내부 망상 신경 섬유종은 주로 척추 또는 신경근을 압박하여 생명을 위협하거나 심각한 이환율을 유발할 수 있습니다.

이러한 내부얼기형 신경섬유종의 전통적인 치료는 수술입니다. 이 수술은 단일 및 제한된 종양에서 가능할 수 있습니다. 반면에 이러한 종양은 다발성 및 침윤 특성으로 인해 외과적으로 다루기 힘든 경우가 많습니다. 이러한 맥락에서 이러한 종양의 크기를 줄이는 의학적 치료는 압박의 결과를 낮추기 위한 단기 목표와 악성 변형의 위험을 줄이기 위한 장기 목표로 그 자리를 차지할 것입니다.

NF1은 NF1 종양 억제 유전자의 기능 상실 돌연변이의 결과입니다. NF1 암호화 단백질인 뉴로피브로민은 Ras-GTPase 활성화 단백질(RasGAP)로 기능합니다. 따라서 Ras의 규제 완화는 NF1 개발에 기여할 것으로 생각됩니다. mTOR 경로는 뉴로피브로민에 의해 엄격하게 조절됩니다. mTOR는 성장 인자가 없을 때 NF1 결핍 일차 세포와 인간 종양 모두에서 구성적으로 활성화됩니다. 이 비정상적인 활성화는 Ras 및 PI3 키나아제에 의존하며 AKT에 의한 TSC2 암호화 단백질 투베린의 인산화 및 불활성화에 의해 매개됩니다. 중요한 것은 NF1 환자에서 파생된 종양 세포주와 형질전환을 위해 Nf1 결핍이 필요한 유전자 조작 세포 시스템이 mTOR 억제제 라파마이신에 매우 민감하다는 것입니다. 또한, 내인성 Ras의 활성화는 이 질병 상태에서 구성적 mTOR 신호전달을 유도하고, 정상 세포에서 Ras는 다양한 성장 인자에 대한 반응으로 mTOR 신호전달에 차등적으로 필요합니다. 따라서 NF1 종양 억제인자는 TSC2 및 mTOR의 필수적인 조절자입니다. Ras는 정상 및 발암 환경 모두에서 mTOR의 활성화에 중요한 역할을 합니다.

mTOR 억제제인 ​​라파마이신은 유전자 조작 쥐 모델에서 공격적인 NF1 관련 악성 종양의 성장을 강력하게 억제합니다. 이러한 종양에서 라파마이신은 HIF-1 알파의 억제 및 AKT의 간접 억제를 포함하여 일반적으로 종양 억제를 매개하는 것으로 추정되는 메커니즘을 통해 기능하지 않지만 mTOR 표적 Cyclin D1을 억제합니다. 라파마이신 복합체 1 억제제 RAD001(Everolimus)의 포유동물 표적은 NF1 MPNST 세포주에서 치료 4일 후에 성장을 19%에서 60%로 감소시켰습니다.

마지막으로, 이러한 데이터는 라파마이신 또는 에베롤리무스와 같은 그 유도체가 NF1에 대한 실행 가능한 치료법을 나타낼 수 있음을 시사합니다. 이 개념 증명은 라파마이신이 혈관근지방종을 치료하는 데 효율적이었던 결절성 경화증에서 수행되었습니다11.

프랑스의 신경섬유종증 관리는 Pr. Pierre WOLKENSTEIN은 신경섬유종증에 대한 프랑스 국립 진료 의뢰 센터와 네트워크인 NF-France를 통해 센터가 추적하는 코호트와 그 네트워크는 약 3000명의 환자로 구성되어 있으며 그 중 80~100명은 생명을 위협하는 내망상 신경섬유종을 가지고 있습니다.

따라서 연구자들은 문헌 데이터와 코호트를 기반으로 신경섬유종증 1에서 외과적으로 다루기 어렵고 생명을 위협하는 내부 신경섬유종에서 에베로리무스의 효능을 평가하기 위한 시험을 제안합니다.