RAD001:n käyttö monoterapiana neurofibromatoosin 1 hoidossa, jotka liittyvät sisäisiin pleksimuotoisiin neurofibroomeihin (NFitor)

Neurofibromatoosi 1 (NF1) on autosomaalinen hallitseva sairaus, joka vaikuttaa yhdelle 3 000 - 1 ihmiselle 4 000:sta. NF1:lle on tunnusomaista useat ihon neurofibroomat, pleksimuotoiset neurofibroomat, pahanlaatuiset ääreishermotuppikasvaimet (MPNST) ja optisen reitin glioomit sekä luuston, sydän- ja verisuoni- ja keskushermoston poikkeavuudet. NF1-geeni sijaitsee kromosomissa 17q11.2, ja sen proteiini, neurofibromiini, toimii kasvaimen suppressorina.

NF1-tautia sairastavien ihmisten elinajanodote on lyhentynyt 15 vuodella, ja MPNST on yleisin nuorten aikuisten kuolinsyy. Spesifinen kuolleisuusriskissä oleva fenotyyppi on tunnistettu, potilaat, joilla on ihonalaisia ​​neurofibroomeja. Ihmisillä, joilla on ihonalaisia ​​neurofibroomeja, on yli 3 kertaa todennäköisemmin sisäisiä pleksiformisia neurofibroomeja kuin muilla. Henkilöillä, joilla on sisäinen pleksiforminen neurofibrooma, on 18 kertaa todennäköisemmin kehittyä MPNST kuin potilailla, joilla ei ole sisäisiä pleksiformisia neurofibroomeja. MPNST:n ohella sisäiset pleksiformiset neurofibroomat voivat olla hengenvaarallisia tai aiheuttaa merkittävää sairastuvuutta elinten, pääasiassa selkärangan tai hermojuurien, puristuessa.

Näiden sisäisten pleksimuotoisten neurofibroomien perinteinen hoito on leikkaus. Tämä leikkaus voi olla mahdollista yksittäiselle ja rajoitetulle kasvaimelle. Toisaalta nämä kasvaimet ovat usein kirurgisesti käsittämättömiä moninkertaisuuden ja tunkeutumisominaisuuksiensa vuoksi. Tässä yhteydessä näiden kasvainten kokoa pienentävä lääkehoito olisi paikallaan lyhyen aikavälin tavoitteena vähentää kompression seurauksia ja pitkällä aikavälillä vähentää pahanlaatuisen transformaation riskiä.

NF1 on seurausta NF1-kasvainsuppressorigeenin toiminnan menettämisestä. NF1:n koodaama proteiini, neurofibromiini, toimii Ras-GTPaasia aktivoivana proteiinina (RasGAP). Näin ollen Rasin sääntelyn purkamisen uskotaan myötävaikuttavan NF1:n kehittymiseen. mTOR-reittiä säätelee tiukasti neurofibromiini. mTOR aktivoituu konstitutiivisesti sekä NF1-puutteellisissa primaarisoluissa että ihmisen kasvaimissa kasvutekijöiden puuttuessa. Tämä poikkeava aktivaatio riippuu Ras- ja PI3-kinaasista, ja sitä välittää AKT:n TSC2:n koodaaman proteiinituberiinin fosforylaatio ja inaktivaatio. Tärkeää on, että NF1-potilaista peräisin olevat kasvainsolulinjat ja geneettisesti muokattu solujärjestelmä, joka vaatii Nf1-puutetta transformaatioon, ovat erittäin herkkiä mTOR-inhibiittorille rapamysiinille. Lisäksi endogeenisen Ras:n aktivaatio johtaa konstitutiiviseen mTOR-signalointiin tässä sairaustilassa, ja normaaleissa soluissa Ras tarvitaan eri tavalla mTOR-signalointiin vasteena erilaisille kasvutekijöille. Siten NF1-kasvainsuppressori on TSC2:n ja mTOR:n välttämätön säätelijä. Rasilla on kriittinen rooli mTOR:n aktivoinnissa sekä normaaleissa että tuumorigeenisissä olosuhteissa.

mTOR-inhibiittori rapamysiini estää tehokkaasti aggressiivisten NF1:een liittyvien pahanlaatuisten kasvainten kasvua geneettisesti muokatussa hiirimallissa. Näissä kasvaimissa rapamysiini ei toimi mekanismeilla, joiden oletetaan yleensä välittävän kasvaimen suppressiota, mukaan lukien HIF-1-alfan estäminen ja AKT:n epäsuora suppressio, mutta se supistaa mTOR-kohdesykliini D1:tä. Nisäkäskohde rapamysiinikompleksi 1:n estäjän RAD001 (Everolimuusi) vähensi kasvua 19 % - 60 % 4 päivän hoidon jälkeen NF1 MPNST -solulinjoissa.

Lopuksi nämä tiedot viittaavat siihen, että rapamysiini tai sen johdannaiset, kuten everolimuusi, voivat edustaa kannattavaa hoitoa NF1:lle. Tämä konseptin todiste on tehty tuberkuloosiskleroosissa, jossa rapamysiini oli tehokas angiomyolipoomien hoidossa11.

Neurofibromatoosien hallintaa Ranskassa koordinoi Pr. Pierre WOLKENSTEIN Ranskan kansallisen neurofibromatoosien tutkimuskeskuksen ja verkoston, NF-Francen, kautta. Keskuksen ja sen verkoston seuraama kohortti koostuu noin 3000 potilaasta, joista 80-100:lla on hengenvaarallisia sisäisiä pleksiformisia neurofibroomeja.

Siksi tutkijat ehdottavat tutkimusta everolimuusin tehon arvioimiseksi kirurgisesti vaikeasti hoidettavissa ja henkeä uhkaavissa sisäisissä neurofibroomeissa neurofibromatoosissa 1 kirjallisuuden ja kohorttimme tietojen perusteella.