Bruk av RAD001 som monoterapi ved behandling av nevrofibromatose 1 relaterte interne pleksiforme nevrofibromer (NFitor)

Neurofibromatosis 1 (NF1) er en autosomal dominant sykdom som rammer 1 av 3000 til 1 av 4000 personer. NF1 er preget av multiple dermale nevrofibromer, plexiforme nevrofibromer, ondartede svulster i perifere nerveskjede (MPNST) og gliomer i optisk vei, samt av café-au-lait-flekker og abnormiteter i skjelett-, kardiovaskulære og sentralnervesystemet. NF1-genet er lokalisert på kromosom 17q11.2, og dets protein, nevrofibromin, fungerer som en tumorundertrykker.

Personer med NF1 har en nedgang i forventet levealder på 15 år, med MPNST som en ledende dødsårsak hos unge voksne. En spesifikk fenotype med risiko for dødelighet er identifisert, pasienter med subkutane nevrofibromer. Personer med subkutane nevrofibromer er mer enn 3 ganger så sannsynlige for å ha indre plexiforme nevrofibromer som andre. Personer med indre plexiforme nevrofibromer har 18 ganger større sannsynlighet for å utvikle MPNST enn pasienter uten interne plexiforme nevrofibromer. Ved siden av MPNST kan interne plexiforme nevrofibromer være livstruende eller forårsake betydelig sykelighet gjennom kompresjon av organer, hovedsakelig ryggrad eller nerverøtter.

Den konvensjonelle behandlingen av disse interne plexiforme nevrofibromene er kirurgi. Denne operasjonen kan være mulig på en enkelt og begrenset svulst. På den annen side er disse svulstene ofte kirurgisk intraktable på grunn av deres mangfold og deres infiltrerende egenskaper. I denne sammenhengen vil en medisinsk behandling som reduserer størrelsen på disse svulstene ha sin plass med et kortsiktig mål å redusere konsekvensen av kompresjon og et langsiktig mål å redusere risikoen for ondartet transformasjon.

NF1 er en konsekvens av tap av funksjonsmutasjoner i NF1 tumor suppressorgenet. Det NF1-kodede proteinet, neurofibromin, fungerer som et Ras-GTPase-aktiverende protein (RasGAP). Følgelig antas deregulering av Ras å bidra til utvikling av NF1. mTOR-veien er tett regulert av nevrofibromin. mTOR aktiveres konstitutivt i både NF1-mangelfulle primærceller og humane svulster i fravær av vekstfaktorer. Denne avvikende aktiveringen avhenger av Ras og PI3 kinase, og formidles av fosforylering og inaktivering av det TSC2-kodede proteinet tuberin av AKT. Det er viktig at tumorcellelinjer avledet fra NF1-pasienter, og et genetisk konstruert cellesystem som krever Nf1-mangel for transformasjon, er svært følsomme for mTOR-hemmeren rapamycin. Videre fører aktiveringen av endogent Ras til konstitutiv mTOR-signalering i denne sykdomstilstanden, og i normale celler er Ras differensielt nødvendig for mTOR-signalering som respons på forskjellige vekstfaktorer. Dermed er NF1-tumorundertrykkeren en uunnværlig regulator av TSC2 og mTOR. Ras spiller en kritisk rolle i aktiveringen av mTOR i både normale og tumorigene omgivelser.

mTOR-hemmer rapamycin undertrykker kraftig veksten av aggressive NF1-assosierte maligniteter i en genetisk konstruert murin modell. I disse svulstene fungerer ikke rapamycin via mekanismer som generelt antas å mediere tumorundertrykkelse, inkludert hemming av HIF-1 alfa og indirekte undertrykkelse av AKT, men undertrykker mTOR-målet Cyclin D1. Pattedyrmålet for rapamycinkompleks 1-hemmer RAD001 (Everolimus) reduserte veksten med 19 % til 60 % etter 4 dagers behandling i NF1 MPNST-cellelinjer.

Til slutt tyder disse dataene på at rapamycin eller dets derivater som everolimus kan representere en levedyktig terapi for NF1. Dette proof of concept har blitt gjort i tuberøs sklerose der rapamycin var effektivt for å behandle angiomyolipomer11.

Håndteringen av nevrofibromatoser i Frankrike koordineres av Pr. Pierre WOLKENSTEIN gjennom det franske nasjonale henvisningssenteret for nevrofibromatoser og et nettverk, NF-France. Kohorten som følges opp av senteret og dets nettverk består av ca. 3000 pasienter og blant dem har mellom 80 og 100 livstruende interne plexiforme nevrofibromer.

Derfor foreslår etterforskerne en studie for å evaluere effekten av everolimus i kirurgisk intraktable og livstruende interne nevrofibromer ved nevrofibromatose 1 basert på data fra litteraturen og på vår kohort.