Användning av RAD001 som monoterapi vid behandling av neurofibromatos 1 relaterade interna plexiforma neurofibromer (NFitor)

Neurofibromatosis 1 (NF1) är en autosomal dominant sjukdom som drabbar 1 av 3000 till 1 av 4000 personer. NF1 kännetecknas av multipla dermala neurofibromer, plexiforma neurofibromer, maligna tumörer i perifera nervslids (MPNST) och gliom i optikvägen, såväl som av café-au-lait-fläckar och abnormiteter i skelett-, kardiovaskulära och centrala nervsystemet. NF1-genen finns på kromosom 17q11.2, och dess protein, neurofibromin, fungerar som en tumörsuppressor.

Personer med NF1 har en minskning i förväntad livslängd på 15 år, med MPNST som en ledande dödsorsak hos unga vuxna. En specifik fenotyp med risk för dödlighet har identifierats, patienter med subkutana neurofibromer. Individer med subkutana neurofibromer har mer än 3 gånger så stor risk att ha inre plexiforma neurofibromer som andra. Individer med inre plexiforma neurofibroma har 18 gånger större risk att utveckla MPNST än patienter utan interna plexiforma neurofibromer. Förutom MPNST kan interna plexiforma neurofibromer vara livshotande eller orsaka betydande sjuklighet genom kompression av organ, främst ryggrad eller nervrötter.

Den konventionella behandlingen av dessa inre plexiforma neurofibroma är kirurgi. Denna operation kan vara möjlig på en enda och begränsad tumör. Å andra sidan är dessa tumörer ofta kirurgiskt svårlösta på grund av deras mångfald och deras infiltrerande egenskaper. I detta sammanhang skulle en medicinsk behandling som minskar storleken på dessa tumörer ha sin plats med ett kortsiktigt syfte att minska följden av kompression och ett långsiktigt syfte att minska risken för malign transformation.

NF1 är en följd av mutationerna med förlust av funktion i NF1-tumörsuppressorgenen. Det NF1-kodade proteinet, neurofibromin, fungerar som ett Ras-GTPas-aktiverande protein (RasGAP). Följaktligen anses avreglering av Ras bidra till utvecklingen av NF1. mTOR-vägen regleras hårt av neurofibromin. mTOR aktiveras konstitutivt i både primära celler med brist på NF1 och humana tumörer i frånvaro av tillväxtfaktorer. Denna avvikande aktivering beror på Ras och PI3 kinas och förmedlas av fosforylering och inaktivering av det TSC2-kodade proteinet tuberin av AKT. Viktigt är att tumörcellinjer härrörande från NF1-patienter, och ett genetiskt modifierat cellsystem som kräver Nf1-brist för transformation, är mycket känsliga för mTOR-hämmaren rapamycin. Dessutom leder aktiveringen av endogent Ras till konstitutiv mTOR-signalering i detta sjukdomstillstånd, och i normala celler krävs Ras differentiellt för mTOR-signalering som svar på olika tillväxtfaktorer. Således är NF1-tumörsuppressorn en oumbärlig regulator av TSC2 och mTOR. Ras spelar en kritisk roll i aktiveringen av mTOR i både normala och tumörframkallande miljöer.

mTOR-hämmaren rapamycin undertrycker kraftigt tillväxten av aggressiva NF1-associerade maligniteter i en genetiskt modifierad murin modell. I dessa tumörer fungerar inte rapamycin via mekanismer som allmänt antas förmedla tumörsuppression, inklusive hämning av HIF-1 alfa och indirekt suppression av AKT, men undertrycker mTOR-målet Cyclin D1. Däggdjursmålet för rapamycinkomplex 1-hämmaren RAD001 (Everolimus) minskade tillväxten med 19 % till 60 % efter 4 dagars behandling i NF1 MPNST-cellinjer.

Slutligen antyder dessa data att rapamycin eller dess derivat såsom everolimus kan representera en livskraftig terapi för NF1. Detta proof of concept har gjorts vid tuberös skleros där rapamycin var effektivt för att behandla angiomyolipom11.

Hanteringen av neurofibromatoser i Frankrike samordnas av Pr. Pierre WOLKENSTEIN genom det franska nationella remisscentret för neurofibromatoser och ett nätverk, NF-France. Den kohort som följs upp av centret och dess nätverk består av cirka 3000 patienter och bland dem har mellan 80 och 100 livshotande inre plexiforma neurofibromer.

Därför föreslår utredarna en studie för att utvärdera effektiviteten av everolimus i kirurgiskt svårbehandlade och livshotande interna neurofibromer vid neurofibromatosis 1 baserat på data från litteraturen och på vår kohort.