Uso de RAD001 como monoterapia en el tratamiento de neurofibromas plexiformes internos relacionados con neurofibromatosis 1 (NFitor)

La neurofibromatosis 1 (NF1) es una enfermedad autosómica dominante que afecta a 1 de cada 3000 a 1 de cada 4000 personas. La NF1 se caracteriza por múltiples neurofibromas dérmicos, neurofibromas plexiformes, tumores malignos de la vaina de los nervios periféricos (MPNST) y gliomas de las vías ópticas, así como manchas café con leche y anomalías de los sistemas nervioso central, cardiovascular y esquelético. El gen NF1 se encuentra en el cromosoma 17q11.2, y su proteína, la neurofibromina, funciona como supresor de tumores.

Las personas con NF1 tienen una disminución en la expectativa de vida de 15 años, con MPNST como la principal causa de muerte en adultos jóvenes. Se ha identificado un fenotipo específico con riesgo de mortalidad, los pacientes con neurofibromas subcutáneos. Las personas con neurofibromas subcutáneos tienen más de 3 veces más probabilidades de tener neurofibromas plexiformes internos que los demás. Las personas con neurofibromas plexiformes internos tienen 18 veces más probabilidades de desarrollar MPNST que los pacientes sin neurofibromas plexiformes internos. Además de MPNST, los neurofibromas plexiformes internos pueden poner en peligro la vida o causar una morbilidad significativa debido a la compresión de órganos, principalmente la columna vertebral o las raíces nerviosas.

El tratamiento convencional de estos neurofibromas plexiformes internos es la cirugía. Esta cirugía puede ser posible en un tumor único y limitado. Por otro lado, estos tumores son a menudo intratables quirúrgicamente debido a su multiplicidad y sus características infiltrantes. En este contexto, un tratamiento médico que disminuya el tamaño de estos tumores tendría su lugar con el objetivo a corto plazo de disminuir la consecuencia de la compresión y el objetivo a largo plazo de reducir el riesgo de transformación maligna.

NF1 es una consecuencia de las mutaciones de pérdida de función en el gen supresor de tumores NF1. La proteína codificada por NF1, neurofibromina, funciona como una proteína activadora de Ras-GTPasa (RasGAP). En consecuencia, se cree que la desregulación de Ras contribuye al desarrollo de NF1. La vía mTOR está estrechamente regulada por la neurofibromina. mTOR se activa constitutivamente tanto en células primarias deficientes en NF1 como en tumores humanos en ausencia de factores de crecimiento. Esta activación aberrante depende de Ras y PI3 quinasa, y está mediada por la fosforilación e inactivación de la proteína tuberina codificada por TSC2 por AKT. Es importante destacar que las líneas de células tumorales derivadas de pacientes con NF1 y un sistema celular diseñado genéticamente que requiere una deficiencia de Nf1 para la transformación son muy sensibles al inhibidor de mTOR, la rapamicina. Además, la activación de Ras endógeno conduce a la señalización de mTOR constitutiva en este estado patológico, y en las células normales, Ras se requiere de manera diferencial para la señalización de mTOR en respuesta a varios factores de crecimiento. Por lo tanto, el supresor de tumores NF1 es un regulador indispensable de TSC2 y mTOR. Ras juega un papel fundamental en la activación de mTOR tanto en entornos normales como tumorigénicos.

El inhibidor de mTOR, la rapamicina, suprime potentemente el crecimiento de tumores malignos agresivos asociados con NF1 en un modelo murino modificado genéticamente. En estos tumores, la rapamicina no funciona a través de los mecanismos que generalmente se supone que median en la supresión del tumor, incluida la inhibición de HIF-1 alfa y la supresión indirecta de AKT, pero suprime el objetivo de mTOR, la ciclina D1. El objetivo de mamíferos del inhibidor del complejo 1 de rapamicina RAD001 (Everolimus) disminuyó el crecimiento entre un 19 % y un 60 % después de 4 días de tratamiento en líneas celulares NF1 MPNST.

Finalmente, estos datos sugieren que la rapamicina o sus derivados, como el everolimus, pueden representar una terapia viable para la NF1. Esta prueba de concepto se ha realizado en esclerosis tuberosa donde la rapamicina fue eficaz para tratar los angiomiolipomas11.

El manejo de las neurofibromatosis en Francia está coordinado por el Pr. Pierre WOLKENSTEIN a través del Centro Nacional de Referencia de Neurofibromatosis de Francia y una red, NF-France. La cohorte seguida por el centro y su red está constituida por unos 3000 pacientes y entre ellos entre 80 y 100 tienen neurofibromas plexiformes internos potencialmente mortales.

Por lo tanto, los investigadores proponen un ensayo para evaluar la eficacia de everolimus en neurofibromas internos quirúrgicamente intratables y potencialmente mortales en la neurofibromatosis 1 basándose en los datos de la literatura y en nuestra cohorte.