Использование RAD001 в качестве монотерапии при лечении нейрофиброматоза 1, связанного с внутренними плексиформными нейрофибромами (NFitor)

Нейрофиброматоз 1 (NF1) является аутосомно-доминантным заболеванием, поражающим от 1 из 3000 до 1 из 4000 человек. NF1 характеризуется множественными кожными нейрофибромами, плексиформными нейрофибромами, злокачественными опухолями оболочек периферических нервов (MPNST) и глиомами зрительного пути, а также пятнами цвета «кофе с молоком» и аномалиями скелетной, сердечно-сосудистой и центральной нервной систем. Ген NF1 расположен на хромосоме 17q11.2, и его белок, нейрофибромин, действует как супрессор опухоли.

У людей с NF1 ожидаемая продолжительность жизни снижается на 15 лет, при этом MPNST является основной причиной смерти среди молодых людей. Выявлен специфический фенотип с риском летального исхода — пациенты с подкожными нейрофибромами. У лиц с подкожными нейрофибромами вероятность наличия внутренних плексиформных нейрофибром более чем в 3 раза выше, чем у других. У лиц с внутренними плексиформными нейрофибромами вероятность развития МПНСТ в 18 раз выше, чем у пациентов без внутренних плексиформных нейрофибром. Помимо MPNST, внутренние плексиформные нейрофибромы могут быть опасными для жизни или вызывать серьезные осложнения из-за сдавления органов, в основном позвоночника или нервных корешков.

Традиционным лечением этих внутренних плексиформных нейрофибром является хирургическое вмешательство. Эта операция возможна при одиночной и ограниченной опухоли. С другой стороны, эти опухоли часто не поддаются хирургическому лечению из-за их множественности и инфильтрирующих свойств. В этом контексте медикаментозное лечение, уменьшающее размер этих опухолей, имело бы свое место как в краткосрочной перспективе, чтобы уменьшить последствия сдавления, так и в долгосрочной перспективе, чтобы снизить риск злокачественной трансформации.

NF1 является следствием мутаций потери функции в гене-супрессоре опухоли NF1. Белок, кодируемый NF1, нейрофибромин, функционирует как белок, активирующий Ras-GTPase (RasGAP). Соответственно, считается, что дерегуляция Ras способствует развитию NF1. Путь mTOR строго регулируется нейрофибромином. mTOR конститутивно активируется как в первичных клетках с дефицитом NF1, так и в опухолях человека в отсутствие факторов роста. Эта аберрантная активация зависит от киназы Ras и PI3 и опосредована фосфорилированием и инактивацией кодируемого TSC2 белка туберина с помощью AKT. Важно отметить, что линии опухолевых клеток, полученные от пациентов с NF1, и генно-инженерная клеточная система, которая требует дефицита Nf1 для трансформации, высокочувствительны к ингибитору mTOR рапамицину. Кроме того, активация эндогенного Ras приводит к конститутивной передаче сигналов mTOR при этом болезненном состоянии, а в нормальных клетках Ras по-разному требуется для передачи сигналов mTOR в ответ на различные факторы роста. Таким образом, опухолевой супрессор NF1 является незаменимым регулятором TSC2 и mTOR. Ras играет критическую роль в активации mTOR как в нормальных, так и в онкогенных условиях.

Ингибитор mTOR рапамицин эффективно подавляет рост агрессивных злокачественных новообразований, связанных с NF1, в генно-инженерной мышиной модели. В этих опухолях рапамицин не действует через механизмы, которые, как обычно считается, опосредуют подавление опухоли, включая ингибирование HIF-1 альфа и косвенное подавление AKT, но подавляет циклин D1, нацеленный на mTOR. Мишень ингибитора рапамицинового комплекса 1 RAD001 (эверолимус) у млекопитающих снижала рост от 19% до 60% после 4 дней лечения в клеточных линиях NF1 MPNST.

Наконец, эти данные свидетельствуют о том, что рапамицин или его производные, такие как эверолимус, могут представлять собой жизнеспособную терапию для NF1. Это доказательство концепции было сделано при туберозном склерозе, когда рапамицин был эффективен для лечения ангиомиолипом11.

Лечение нейрофиброматоза во Франции координирует проф. Pierre WOLKENSTEIN через Французский национальный справочный центр нейрофиброматоза и сеть NF-France. Когорта, наблюдаемая центром и его сетью, состоит из около 3000 пациентов, среди которых от 80 до 100 имеют опасные для жизни внутренние плексиформные нейрофибромы.

Поэтому исследователи предлагают провести испытание для оценки эффективности эверолимуса при хирургически не поддающихся лечению и опасных для жизни внутренних нейрофибромах при нейрофиброматозе 1 на основе данных литературы и нашей когорты.