Použití RAD001 jako monoterapie v léčbě neurofibromatózy 1 souvisejících vnitřních plexiformních neurofibromů (NFitor)

Neurofibromatóza 1 (NF1) je autozomálně dominantní onemocnění postihující 1 z 3 000 až 1 ze 4 000 lidí. NF1 je charakterizován mnohočetnými dermálními neurofibromy, plexiformními neurofibromy, maligními tumory pochvy periferního nervu (MPNST) a gliomy optické dráhy, stejně jako skvrnami café-au-lait a abnormalitami kosterního, kardiovaskulárního a centrálního nervového systému. Gen NF1 se nachází na chromozomu 17q11.2, a jeho protein, neurofibromin, funguje jako nádorový supresor.

Lidé s NF1 mají zkrácenou očekávanou délku života o 15 let, přičemž MPNST je hlavní příčinou úmrtí u mladých dospělých. Byl identifikován specifický fenotyp s rizikem mortality, pacienti se subkutánními neurofibromy. Jedinci se subkutánními neurofibromy mají více než 3krát vyšší pravděpodobnost, že budou mít vnitřní plexiformní neurofibromy než ostatní. Jedinci s vnitřními plexiformními neurofibromy mají 18krát vyšší pravděpodobnost rozvoje MPNST než pacienti bez vnitřních plexiformních neurofibromů. Kromě MPNST mohou být vnitřní plexiformní neurofibromy život ohrožující nebo způsobit významnou morbiditu kompresí orgánů, zejména páteře nebo nervových kořenů.

Konvenční léčbou těchto vnitřních plexiformních neurofibromů je chirurgický zákrok. Tato operace může být možná na jediném a omezeném nádoru. Na druhé straně jsou tyto nádory často chirurgicky neřešitelné kvůli jejich multiplicitě a jejich infiltračním vlastnostem. V tomto kontextu by měla své místo medikamentózní léčba snižující velikost těchto nádorů s krátkodobým cílem snížit následky komprese a dlouhodobým cílem snížit riziko maligní transformace.

NF1 je důsledkem ztrát funkce mutací v NF1 tumor supresorovém genu. Protein kódovaný NF1, neurofibromin, funguje jako protein aktivující Ras-GTPázu (RasGAP). V souladu s tím se předpokládá, že deregulace Ras přispívá k rozvoji NF1. Dráha mTOR je přísně regulována neurofibrominem. mTOR je konstitutivně aktivován jak v NF1-deficientních primárních buňkách, tak v lidských nádorech v nepřítomnosti růstových faktorů. Tato aberantní aktivace závisí na Ras a PI3 kináze a je zprostředkována fosforylací a inaktivací TSC2-kódovaného proteinu tuberin prostřednictvím AKT. Důležité je, že nádorové buněčné linie odvozené od pacientů s NF1 a geneticky upravený buněčný systém, který vyžaduje pro transformaci nedostatek Nf1, jsou vysoce citlivé na inhibitor mTOR rapamycin. Navíc aktivace endogenního Ras vede ke konstitutivní signalizaci mTOR v tomto chorobném stavu a v normálních buňkách je Ras odlišně vyžadován pro signalizaci mTOR v reakci na různé růstové faktory. Tumorový supresor NF1 je tedy nepostradatelným regulátorem TSC2 a mTOR. Ras hraje kritickou roli v aktivaci mTOR v normálním i tumorigenním prostředí.

Inhibitor mTOR rapamycin silně potlačuje růst agresivních malignit spojených s NF1 v geneticky upraveném myším modelu. V těchto nádorech rapamycin nefunguje prostřednictvím mechanismů, o kterých se obecně předpokládá, že zprostředkovávají supresi nádoru, včetně inhibice HIF-1 alfa a nepřímé suprese AKT, ale potlačuje cílový cyklin D1 mTOR. Savčí cíl inhibitoru komplexu 1 rapamycinu RAD001 (Everolimus) snížil růst o 19 % až 60 % po 4 dnech léčby v buněčných liniích NF1 MPNST.

Konečně tato data naznačují, že rapamycin nebo jeho deriváty, jako je everolimus, mohou představovat životaschopnou terapii pro NF1. Tento důkaz konceptu byl proveden u tuberózní sklerózy, kde byl rapamycin účinný při léčbě angiomyolipomů11.

Management neurofibromatóz ve Francii koordinuje Pr. Pierre WOLKENSTEIN prostřednictvím francouzského národního referenčního centra pro neurofibromatózy a sítě NF-France. Kohortu, kterou centrum a jeho síť sleduje, tvoří asi 3000 pacientů, z nichž 80 až 100 má život ohrožující vnitřní plexiformní neurofibromy.

Vyšetřovatelé proto navrhují studii k vyhodnocení účinnosti everolimu u chirurgicky neřešitelných a život ohrožujících vnitřních neurofibromů u neurofibromatózy 1 na základě údajů z literatury a našeho souboru.