Utilisation de RAD001 en monothérapie dans le traitement des neurofibromes plexiformes internes apparentés à la neurofibromatose 1 (NFitor)

La neurofibromatose 1 (NF1) est une maladie autosomique dominante affectant 1 personne sur 3000 à 1 personne sur 4000. La NF1 est caractérisée par de multiples neurofibromes dermiques, des neurofibromes plexiformes, des tumeurs malignes de la gaine nerveuse périphérique (MPNST) et des gliomes des voies optiques, ainsi que par des taches café au lait et des anomalies des systèmes squelettique, cardiovasculaire et nerveux central. Le gène NF1 est situé sur le chromosome 17q11.2, et sa protéine, la neurofibromine, fonctionne comme un suppresseur de tumeur.

Les personnes atteintes de NF1 ont une espérance de vie réduite de 15 ans, le MPNST étant la principale cause de décès chez les jeunes adultes. Un phénotype spécifique à risque de mortalité a été identifié, les patients atteints de neurofibromes sous-cutanés. Les personnes atteintes de neurofibromes sous-cutanés sont plus de 3 fois plus susceptibles d'avoir des neurofibromes plexiformes internes que les autres. Les personnes atteintes de neurofibromes plexiformes internes sont 18 fois plus susceptibles de développer un MPNST que les patients sans neurofibromes plexiformes internes. Outre les MPNST, les neurofibromes plexiformes internes peuvent mettre la vie en danger ou entraîner une morbidité importante par compression d'organes, principalement de la colonne vertébrale ou des racines nerveuses.

Le traitement classique de ces neurofibromes plexiformes internes est la chirurgie. Cette chirurgie peut être possible sur une tumeur unique et limitée. En revanche ces tumeurs sont souvent chirurgicalement intraitables du fait de leur multiplicité et de leurs caractéristiques infiltrantes. Dans ce contexte un traitement médical diminuant la taille de ces tumeurs aurait toute sa place avec comme objectif à court terme de diminuer les conséquences de la compression et à long terme de réduire le risque de transformation maligne.

NF1 est une conséquence des mutations de perte de fonction dans le gène suppresseur de tumeur NF1. La protéine codée par NF1, la neurofibromine, fonctionne comme une protéine activatrice Ras-GTPase (RasGAP). En conséquence, on pense que la dérégulation de Ras contribue au développement de NF1. La voie mTOR est étroitement régulée par la neurofibromine. mTOR est activé de manière constitutive dans les cellules primaires déficientes en NF1 et les tumeurs humaines en l'absence de facteurs de croissance. Cette activation aberrante dépend de Ras et de la PI3 kinase, et est médiée par la phosphorylation et l'inactivation de la protéine tubérine codée par TSC2 par AKT. Il est important de noter que les lignées cellulaires tumorales dérivées de patients atteints de NF1 et un système cellulaire génétiquement modifié qui nécessite une déficience en Nf1 pour la transformation sont très sensibles à la rapamycine, un inhibiteur de mTOR. De plus, l'activation de Ras endogène conduit à une signalisation mTOR constitutive dans cet état pathologique, et dans les cellules normales, Ras est requis de manière différentielle pour la signalisation mTOR en réponse à divers facteurs de croissance. Ainsi, le suppresseur de tumeur NF1 est un régulateur indispensable de TSC2 et de mTOR. Ras joue un rôle essentiel dans l'activation de mTOR dans les contextes normaux et tumorigènes.

La rapamycine, un inhibiteur de mTOR, supprime puissamment la croissance de tumeurs malignes agressives associées à la NF1 dans un modèle murin génétiquement modifié. Dans ces tumeurs, la rapamycine ne fonctionne pas via des mécanismes généralement supposés médier la suppression tumorale, y compris l'inhibition de HIF-1 alpha et la suppression indirecte de l'AKT, mais supprime la cible mTOR Cycline D1. La cible mammifère de l'inhibiteur du complexe de rapamycine 1 RAD001 (évérolimus) a diminué la croissance de 19 % à 60 % après 4 jours de traitement dans les lignées cellulaires NF1 MPNST.

Enfin, ces données suggèrent que la rapamycine, ou ses dérivés tels que l'évérolimus, pourraient représenter une thérapie viable pour la NF1. Cette preuve de concept a été réalisée dans la sclérose tubéreuse où la rapamycine était efficace pour traiter les angiomyolipomes11.

La prise en charge des neurofibromatoses en France est coordonnée par le Pr. Pierre WOLKENSTEIN à travers le Centre National de Référence des Neurofibromatoses et un réseau, NF-France. La cohorte suivie par le centre et son réseau est constituée d'environ 3000 patients et parmi eux entre 80 et 100 ont des neurofibromes plexiformes internes menaçant le pronostic vital.

C'est pourquoi les investigateurs proposent un essai pour évaluer l'efficacité de l'évérolimus dans les neurofibromes internes incurables chirurgicalement et engageant le pronostic vital dans la neurofibromatose 1 sur la base des données de la littérature et de notre cohorte.