神経線維腫症 1 関連の内部網状神経線維腫の治療における単剤療法としての RAD001 の使用 (NFitor)

神経線維腫症 1 (NF1) は常染色体優性疾患で、3000 人に 1 人から 4000 人に 1 人が罹患します。 NF1 は、複数の皮膚神経線維腫、叢状神経線維腫、悪性末梢神経鞘腫瘍 (MPNST)、および視神経経路神経膠腫、ならびにカフェオレ斑および骨格系、心血管系および中枢神経系の異常によって特徴付けられます。 NF1 遺伝子は染色体 17q11.2 に位置し、 そしてそのタンパク質であるニューロフィブロミンは、腫瘍抑制因子として機能します。

NF1 患者の平均余命は 15 年短くなり、MPNST は若年成人の主な死因となっています。 死亡のリスクがある特定の表現型、皮下神経線維腫患者が特定されています。 皮下神経線維腫の患者は、他の人に比べて内網状神経線維腫の可能性が 3 倍以上高くなります。 内部網状神経線維腫の患者は、内部網状神経線維腫のない患者よりも MPNST を発症する可能性が 18 倍高くなります。 MPNST に加えて、内網状神経線維腫は、主に脊椎または神経根の臓器を圧迫することにより、生命を脅かすか、重大な合併症を引き起こす可能性があります。

これらの内網状神経線維腫の従来の治療法は手術です。 この手術は、単一の限られた腫瘍で可能です。 一方、これらの腫瘍は、その多様性と浸潤特性のために、しばしば外科的に難治です。 これに関連して、これらの腫瘍のサイズを縮小する医学的治療は、短期的には圧迫の影響を軽減することを目的とし、長期的には悪性化のリスクを軽減することを目的としています。

NF1 は、NF1 腫瘍抑制遺伝子の機能喪失変異の結果です。 NF1 にコードされるタンパク質、ニューロフィブロミンは、Ras-GTPase 活性化タンパク質 (RasGAP) として機能します。 したがって、Ras の規制緩和は、NF1 の開発に貢献すると考えられます。 mTOR 経路は、ニューロフィブロミンによって厳密に調節されています。 mTOR は、成長因子の非存在下で、NF1 欠損初代細胞とヒト腫瘍の両方で構成的に活性化されます。 この異常な活性化は Ras と PI3 キナーゼに依存し、AKT による TSC2 にコードされたタンパク質 tuberin のリン酸化と不活性化によって媒介されます。 重要なことに、NF1 患者に由来する腫瘍細胞株、および形質転換に Nf1 欠損を必要とする遺伝子操作された細胞系は、mTOR 阻害剤ラパマイシンに対して非常に敏感です。 さらに、内因性 Ras の活性化は、この疾患状態での構成的な mTOR シグナル伝達につながり、正常な細胞では、Ras はさまざまな成長因子に応答する mTOR シグナル伝達に異なって必要とされます。 したがって、NF1 腫瘍抑制因子は、TSC2 および mTOR の不可欠な調節因子です。 Ras は、正常な環境と腫瘍形成環境の両方で mTOR の活性化に重要な役割を果たします。

mTOR阻害剤ラパマイシンは、遺伝子操作されたマウスモデルにおいて、積極的なNF1関連悪性腫瘍の増殖を強力に抑制します。 これらの腫瘍では、ラパマイシンは、HIF-1 α の阻害や AKT の間接的な抑制など、一般に腫瘍抑制を媒介すると考えられるメカニズムを介して機能しませんが、mTOR の標的であるサイクリン D1 を抑制します。 ラパマイシン複合体 1 阻害剤 RAD001 (エベロリムス) の哺乳動物標的は、NF1 MPNST 細胞株での 4 日間の処理後に成長を 19% から 60% 減少させました。

最後に、これらのデータは、ラパマイシン、またはエベロリムスなどのその誘導体が NF1 の実行可能な治療法を表す可能性があることを示唆しています。 この概念実証は、ラパマイシンが血管筋脂肪腫の治療に有効であった結節性硬化症で行われました 11。

フランスにおける神経線維腫症の管理は、Pr. Pierre WOLKENSTEIN は、神経線維腫症のフランス国立紹介センターおよびネットワークである NF-France を通じて提供されました。 センターとそのネットワークによって追跡されたコホートは、約 3000 人の患者で構成されており、そのうち 80 人から 100 人が生命を脅かす内網状神経線維腫を患っています。

したがって、研究者は、文献のデータとコホートに基づいて、神経線維腫症 1 の外科的に難治で生命を脅かす内部神経線維腫におけるエベロリムスの有効性を評価する試験を提案しています。