AAVRh.10 对患有晚期婴儿神经元蜡样脂褐质沉积症的儿童进行治疗
直接中枢神经系统管理复制缺陷型腺相关病毒基因转移载体血清型 rh.10 表达人类 CLN2 cDNA 给患有罕见基因型和/或中度至重度损伤的 LINCL 儿童
研究人员建议评估一种新的给药方法的安全性和有效性，该方法使用实验性基因转移程序向患有某种 Batten 病的儿童提供生物制剂。 这种基因转移过程包括通过病毒将突变基因的良好副本传递给神经细胞。 这些孩子天生就带有称为突变的基因变化，导致大脑无法正确回收蛋白质。 循环失败导致大脑神经细胞死亡和大脑功能逐渐丧失。 患有 Batten 病的儿童在出生时是正常的，但到 2 至 4 岁时会出现运动和视力问题，这些问题会迅速发展到大约 10 岁时死亡。 没有可用于治疗该疾病的疗法。
研究人员之前的临床试验使用了一种称为腺相关病毒 2 (AAV2) 的病毒作为基因传递系统。 该研究表明，该基因的病毒传递是安全的，并且对接受者显示出虽小但意义重大的益处。 研究人员目前有一个 IRB 批准的协议，该协议使用一种名为 AAVrh.10 的略有不同的病毒作为基因传递系统。 这第三个协议建议使用相同的病毒 AAVrh.10 作为基因传递系统，并扩大了资格标准。
研究概览
详细说明
这项研究旨在与我们目前 IRB 批准的协议 #0810010013 平行运行，协议标题为“复制缺陷型腺相关病毒基因转移载体血清型 rh.10 表达人类 CLN2 cDNA 的直接中枢神经系统管理，用于患有晚期婴儿神经元蜡样脂褐质沉积症的儿童”它将评估病毒 AAVrh.10 将 CLN2 基因传递给处于疾病早期阶段的儿童的安全性和有效性。 目前的这项研究建议评估对不符合 IRB 协议 #0810010013 标准的儿童使用相同生物制剂的安全性和有效性。
协议 #0810010013 与拟议的“平行”协议之间的区别在于纳入标准已修改为包括具有任何基因型的儿童（不仅是目前批准的协议中最常见的 5 种基因型）和/或得分低于 6 的儿童但至少在 Weill Cornell LINCL 量表上为 1。 扩大资格标准的原因是为了获得所有 LINCL 儿童的一系列安全数据，而不仅仅是那些基因型和/或严重程度有限的儿童。 在这个“平行”方案中，只有 8 名受试者将接受基因转移载体。 受试者将通过 IRB 批准的协议#0901010186 获得，题为“晚期婴儿神经元神经元蜡样脂褐质沉积症的基因型-表型相关性 (2)”。 那些不符合已批准的基因转移协议 (#0810010013) 的所有标准的人可能有机会参加这个拟议的“平行协议”（图 1）。 新方案中的受试者将与 IRB 方案 #0810010013 和 #0901010186 中分别注册的 16 名接受治疗和 16 名未接受治疗的儿童进行比较。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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New York
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New York、New York、美国、10065
- Weill Cornell Medical College
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准。
- 基于临床表型和基因型的 LINCL 明确诊断。 该研究不限于一种特定的基因型（遗传构成）。
- 受试者必须在 3 至 18 岁之间。
- 受试者的平均总分将低于 4 但至少为 1，和/或不常见的基因型定义为不包括至少 5 种最常见突变 CLN2 基因型之一的任何基因型：C3670T（废话 Arg208 停止）， G3556C（内含子 7 剪接）、G5271C (Gln422His)、T4396G（异常剪接、内含子 8）和 G4655A。 根据我们的历史数据，LINCL 总分不应超出年龄的第 95 个百分位置信限。
- 受试者之前不会参与基因转移或干细胞研究。
- 研究参与者的父母必须同意真诚遵守研究条件，包括参加所有必需的基线和后续评估，并且父母或法定监护人必须同意他们孩子的参与。
- 性活跃的受试者必须在治疗期间和治疗完成后的 2 个月内采取避孕措施。
排除标准。
- 存在其他重大医学或神经系统疾病可能会使受试者无法参与本研究，尤其是那些会产生不可接受的手术风险或接受 AAVrh.10CUhCLN2 的风险的疾病 病媒，例如恶性肿瘤、先天性心脏病、肝或肾衰竭。
- 没有充分控制癫痫发作的受试者。
- 患有有麻醉风险的心脏病或有出血主要危险因素史的受试者。
- 不能参加 MRI 研究的受试者。
- 同时参与任何其他 FDA 批准的研究性新药。
- 有长期出血史或血小板功能异常或服用阿司匹林的受试者。
- 入院时血清肌酐 > 1.5 mg/dl 定义的肾脏疾病或肾功能改变。
- 根据艾滋病毒性量表划分的 III 级或 IV 级异常血清钠、钾、钙、镁、磷酸盐
- SGPT > 150 U/L 和/或 T.Bilirubin > 1.3 mg/dL 定义的肝脏疾病或肝功能改变
- 入院时 WBC < 3,000 定义的免疫抑制
- 基线期间未纠正的凝血病定义为 INR > 1.4； PTT > 35 秒； PLT < 150,000/立方毫米
- 贫血（> 2 岁时血红蛋白 < 11.0 mg/dl，血清铁研究正常）
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：A组
A 组由 2 名受试者组成，他们接受了 9x10^11 分子的 AAVrh.10CUCLN2，即携带 CLN2 基因的基因转移载体。
这相当于研究药物的 900,000,000,000 个分子。
该药物将在研究中仅给药一次。
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本研究将有 2 个剂量组。
A 组由 2 名受试者组成，他们接受了 9.0x10^11 个基因组拷贝（900,000,000,000 个分子）的研究药物 AAVrh.10CUCLN2。
B 组将由 6 名受试者组成，他们将接受较低剂量的 2.85x10^11 基因组拷贝（285,000,000,000 个分子）的研究药物 AAVrh.10CUCLN2。
其他名称：
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实验性的：B组
B 组将由 6 名受试者组成，他们将接受 2.85x10^11 分子的 AAVrh.10CUCLN2，即携带 CLN2 基因的基因转移载体。
这相当于 285,000,000,000 个药物分子。
该药物将在研究中仅给药一次。
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本研究将有 2 个剂量组。
A 组由 2 名受试者组成，他们接受了 9.0x10^11 个基因组拷贝（900,000,000,000 个分子）的研究药物 AAVrh.10CUCLN2。
B 组将由 6 名受试者组成，他们将接受较低剂量的 2.85x10^11 基因组拷贝（285,000,000,000 个分子）的研究药物 AAVrh.10CUCLN2。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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CNS 功能的变化，通过 Weill Cornell LINCL 量表测量
大体时间：筛选、转移前、第 1、6、12 和 18 个月
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Weill Cornell LINCL 量表是一个 12 点量表，它结合了进食、步态、运动和语言的评估，以对各种 CNS 功能进行全面评估（描述该量表的论文的附录 II 和该量表的附录 VI）27。
最低可能得分为 0（疾病进展较少），最高可能得分为 12（疾病进展较多）。
该评级量表评估将由 2 名独立的儿科医生根据录像评估进行。
如果 2 个独立分数相差 1 分或更小，则取平均值，如果相差大于 1 分，则由第 3 位儿科医生达成共识。
这一成果衡量标准将着眼于随时间的变化。
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筛选、转移前、第 1、6、12 和 18 个月
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安全性，通过 MRI 测量
大体时间：筛选、转移前、第 6、12 和 18 个月
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3 个成像参数（% 灰质体积、% 心室体积和皮质表观扩散系数）与年龄和 Weill Cornell LINCL 量表相关。
这 3 个成像参数将用于评估疾病进展（控制方案）和基因转移载体（载体方案）随时间的安全性。
除了这些成像参数外，我们还将执行磁共振波谱 (MRS)，但从中获得的数据仅供方法开发参考。
这一成果衡量标准将着眼于随时间的变化。
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筛选、转移前、第 6、12 和 18 个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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通过儿童健康问卷 (CHQ) 或婴幼儿生活质量 (ITQoL) 衡量的生活质量变化（取决于年龄）
大体时间：筛查、转移前（可选）和第 18 个月
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CHQ 或 ITQoL，一种生活质量问卷，将在 LINCL 患者访问 Weill Cornell 时由至少一位父母/法定监护人完成。
如果父母双方都在场，调查将独立于每位家长进行，以尽量减少观察者的偏见。
此结果衡量指标着眼于随时间的变化。最低可能得分为 0（对应于较低的健康相关生活质量），最高可能得分为 100（对应于更好的健康相关生活质量）。
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筛查、转移前（可选）和第 18 个月
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心理发展的变化，用 Mullen 量表衡量
大体时间：筛查、转移前（可选）和第 18 个月
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Mullen 量表是一种儿科发育心理评定量表，将由发育心理学家管理，并进行录像。
这一成果衡量标准将着眼于随时间的变化。
最低可能得分为 0（对应于较少的心理发展），最高可能得分为 197（对应于更好的心理发展）。
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筛查、转移前（可选）和第 18 个月
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Ronald Crystal, MD、Weill Medical College of Cornell University
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
关键字
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- 1005011054
- IND 13951 (其他标识符：RAC #1008-1064)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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