AAVRh.10 administré à des enfants atteints de lipofuscinose céroïde neuronale infantile tardive
Administration directe au SNC d'un vecteur de transfert de gène de virus adéno-associé déficient en réplication sérotype rh.10 Expression de l'ADNc CLN2 humain à des enfants atteints de LINCL avec des génotypes peu communs et/ou une déficience modérée à grave
Les chercheurs proposent d'évaluer l'innocuité et l'efficacité d'une nouvelle méthode d'administration pour administrer un médicament biologique aux enfants atteints d'une forme de maladie de Batten à l'aide d'une procédure expérimentale de transfert de gènes. Cette procédure de transfert de gène consiste à délivrer une bonne copie du gène muté aux cellules nerveuses via un virus. Ces enfants naissent avec des modifications génétiques appelées mutations qui entraînent l'incapacité du cerveau à recycler correctement les protéines. L'échec du recyclage entraîne la mort des cellules nerveuses du cerveau et une perte progressive des fonctions cérébrales. Les enfants atteints de la maladie de Batten sont normaux à la naissance, mais à l'âge de 2 à 4 ans, ils ont des problèmes de motricité et de vision qui évoluent rapidement jusqu'à la mort à l'âge d'environ 10 ans. Il n'y a pas de thérapies disponibles pour traiter la maladie.
L'essai clinique précédent des enquêteurs utilisait un virus appelé virus adéno-associé 2 (AAV2) comme système de délivrance de gènes. Cette étude a montré que la livraison virale du gène était sûre et a montré des avantages faibles mais significatifs pour le receveur. Les enquêteurs disposent actuellement d'un protocole approuvé par l'IRB qui utilise un virus légèrement différent appelé AAVrh.10 comme système de délivrance de gènes. Ce 3ème protocole propose d'utiliser le même virus AAVrh.10 comme système de délivrance de gènes et a élargi les critères d'éligibilité.
Aperçu de l'étude
Statut
Intervention / Traitement
Description détaillée
Cette étude est conçue pour se dérouler parallèlement à notre protocole actuellement approuvé par l'IRB #0810010013 intitulé "Direct CNS Administration of a Replication Deficient Adeno-associated Virus Gene Transfer Vector Serotype rh.10 Expressing the Human CLN2 cDNA to Children with Late Infantile Neuronal Ceroid Lipofuscinosis," qui évaluera l'innocuité et l'efficacité du virus AAVrh.10 pour délivrer le gène CLN2 aux enfants aux premiers stades de la maladie. Cette étude en cours propose d'évaluer l'innocuité et l'efficacité de l'administration du même médicament biologique aux enfants qui ne répondent pas aux critères du protocole IRB #0810010013.
La différence entre le protocole #0810010013 et le protocole "parallèle" proposé est que les critères d'inclusion ont été modifiés pour inclure les enfants avec n'importe quel génotype (pas seulement les 5 génotypes les plus courants comme dans le protocole actuellement approuvé) et/ou ceux qui obtiennent un score inférieur à 6 mais au moins un 1 sur l'échelle Weill Cornell LINCL. La raison de l'élargissement des critères d'éligibilité est d'obtenir une gamme de données de sécurité pour tous les enfants atteints de LINCL, pas seulement ceux dont le génotype et/ou la gravité sont limités. Seuls 8 sujets se verront administrer le vecteur de transfert de gène dans ce protocole "parallèle". Les sujets seront inscrits via le protocole approuvé par l'IRB n° 0901010186 intitulé "Corrélations génotype-phénotype de la lipofuscinose céroïde neuronale infantile tardive (2)". Ceux qui ne correspondent pas à tous les critères du protocole de transfert de gènes déjà approuvé (#0810010013) peuvent avoir la possibilité d'être inscrits dans ce "protocole parallèle" proposé (Figure 1). Les sujets du nouveau protocole seront comparés aux 16 enfants traités et 16 enfants non traités inscrits au protocole IRB #0810010013 et #0901010186, respectivement.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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New York
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New York, New York, États-Unis, 10065
- Weill Cornell Medical College
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration.
- Diagnostic définitif de LINCL, basé sur le phénotype clinique et le génotype. L'étude ne se limite pas à un génotype spécifique (constitution génétique).
- Le sujet doit être âgé entre 3 et 18 ans.
- Les sujets auront un score total moyen inférieur à 4 mais au moins égal à 1, et/ou un génotype peu commun défini comme tout génotype qui ne comprend pas au moins l'un des 5 génotypes mutants CLN2 les plus courants : C3670T (non-sens Arg208 pour arrêter), G3556C (épissage intron 7), G5271C (Gln422His), T4396G (épissage aberrant, intron8) et G4655A. Le score LINCL total ne doit pas être en dehors des limites de confiance du 95e centile pour l'âge sur la base de nos données historiques.
- Le sujet n'aura pas participé auparavant à un transfert de gène ou à une étude sur les cellules souches.
- Les parents des participants à l'étude doivent accepter de se conformer de bonne foi aux conditions de l'étude, y compris assister à toutes les évaluations de base et de suivi requises, et les deux parents ou tuteurs légaux doivent donner leur consentement pour la participation de leur enfant.
- Les sujets sexuellement actifs devront utiliser une contraception pendant le traitement et pendant 2 mois après la fin du traitement.
Critère d'exclusion.
- La présence d'autres conditions médicales ou neurologiques importantes peut disqualifier le sujet de la participation à cette étude, en particulier celles qui créeraient un risque opératoire inacceptable ou un risque de recevoir l'AAVrh.10CUhCLN2 vecteur, par exemple une tumeur maligne, une cardiopathie congénitale, une insuffisance hépatique ou rénale.
- Sujets sans contrôle adéquat des crises.
- Sujets souffrant d'une maladie cardiaque qui présenterait un risque d'anesthésie ou ayant des antécédents de facteurs de risque majeurs d'hémorragie.
- Sujets qui ne peuvent pas participer aux études IRM.
- Participation simultanée à tout autre nouveau médicament expérimental approuvé par la FDA.
- Sujets ayant des antécédents de saignement prolongé ou de fonction plaquettaire anormale ou prenant de l'aspirine.
- Maladie rénale ou altération de la fonction rénale telle que définie par une créatinine sérique > 1,5 mg/dl à l'admission.
- Na, potassium, calcium, magnésium, phosphate sériques anormaux au grade III ou IV selon la division de l'échelle de toxicité du SIDA
- Maladie hépatique ou altération de la fonction hépatique telle que définie par SGPT > 150 U/L, et/ou T.Bilirubine > 1,3 mg/dL
- Immunosuppression telle que définie par WBC < 3 000 à l'admission
- Coagulopathie non corrigée pendant la période de référence définie comme INR > 1,4 ; PTT > 35 s ; PLT < 150 000/mm3
- Anémie (hémoglobine < 11,0 mg/dl à > 2 ans, avec des études de fer sérique normales)
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Groupe A
Le groupe A est composé de 2 sujets ayant reçu 9x10^11 molécules d'AAVrh.10CUCLN2, le vecteur de transfert de gène portant le gène CLN2.
Cela équivaut à 900 000 000 000 de molécules du médicament à l'étude.
Le médicament ne sera administré qu'une seule fois dans l'étude.
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Il y aura 2 cohortes de doses dans cette étude.
Le groupe A est composé de 2 sujets qui ont reçu 9,0 x 10 ^ 11 copies du génome (900 000 000 000 molécules) du médicament à l'étude, AAVrh.10CUCLN2.
Le groupe B sera composé de 6 sujets qui recevront une dose inférieure de 2,85x10^11 copies du génome (285 000 000 000 molécules) du médicament à l'étude, AAVrh.10CUCLN2.
Autres noms:
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Expérimental: Groupe B
Le groupe B sera composé de 6 sujets qui recevront 2,85x10^11 molécules d'AAVrh.10CUCLN2, le vecteur de transfert de gène portant le gène CLN2.
Cela équivaut à 285 000 000 000 de molécules de médicament.
Le médicament ne sera administré qu'une seule fois dans l'étude.
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Il y aura 2 cohortes de doses dans cette étude.
Le groupe A est composé de 2 sujets qui ont reçu 9,0 x 10 ^ 11 copies du génome (900 000 000 000 molécules) du médicament à l'étude, AAVrh.10CUCLN2.
Le groupe B sera composé de 6 sujets qui recevront une dose inférieure de 2,85x10^11 copies du génome (285 000 000 000 molécules) du médicament à l'étude, AAVrh.10CUCLN2.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Modification de la fonction du SNC, telle que mesurée par l'échelle Weill Cornell LINCL
Délai: Dépistage, Pré-transfert, Mois 1, 6, 12 et 18
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L'échelle Weill Cornell LINCL, une échelle en 12 points qui combine l'évaluation de l'alimentation, de la marche, de la motricité et du langage pour donner une évaluation globale des différentes fonctions du SNC (annexe II pour l'article décrivant l'échelle et annexe VI pour l'échelle)27.
Le score le plus bas possible est 0 (maladie moins avancée) et le score le plus élevé possible est 12 (maladie plus avancée).
Cette évaluation par échelle de notation sera effectuée par 2 pédiatres indépendants, sur la base d'une évaluation enregistrée sur bande vidéo.
Si les 2 scores indépendants diffèrent de 1 ou moins ils seront moyennés et s'ils diffèrent de plus de 1 point, un consensus sera obtenu par un 3ème pédiatre.
Cette mesure des résultats examinera les changements au fil du temps.
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Dépistage, Pré-transfert, Mois 1, 6, 12 et 18
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Sécurité, telle que mesurée par IRM
Délai: Dépistage, pré-transfert, mois 6, 12 et 18
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3 paramètres d'imagerie (% volume de matière grise, % volume ventriculaire et coefficient apparent de diffusion corticale) sont corrélés à l'âge et à l'échelle LINCL de Weill Cornell.
Ces 3 paramètres d'imagerie seront utilisés pour évaluer la progression de la maladie (protocole de contrôle) et la sécurité du vecteur de transfert de gène (protocole de vecteur) dans le temps.
En plus de ces paramètres d'imagerie, nous effectuerons également la spectroscopie par résonance magnétique (MRS), mais les données obtenues à partir de cela seront uniquement à titre d'information pour le développement de la méthode.
Cette mesure des résultats examinera les changements au fil du temps.
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Dépistage, pré-transfert, mois 6, 12 et 18
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Modification de la qualité de vie, telle que mesurée par le Child Health Questionnaire (CHQ) ou Infant Toddler Quality of Life (ITQoL) (selon l'âge)
Délai: Dépistage, pré-transfert (facultatif) et mois 18
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Le CHQ ou ITQoL, un questionnaire de qualité de vie qui sera complété par au moins un parent/tuteur légal lors des visites des patients LINCL à Weill Cornell.
L'enquête sera administrée indépendamment à chaque parent afin de minimiser le biais de l'observateur si les deux parents sont présents.
Cette mesure de résultat examine un changement au fil du temps. Le score le plus bas possible est de 0 (correspond à une qualité de vie liée à la santé inférieure) et le score le plus élevé possible est de 100 (correspond à une meilleure qualité de vie liée à la santé).
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Dépistage, pré-transfert (facultatif) et mois 18
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Changement dans le développement psychologique, tel que mesuré par l'échelle de Mullen
Délai: Dépistage, pré-transfert (facultatif) et mois 18
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L'échelle de Mullen, une échelle d'évaluation psychologique du développement pédiatrique, sera administrée par un psychologue du développement et sera enregistrée sur bande vidéo.
Cette mesure des résultats examinera les changements au fil du temps.
Le score le plus bas possible est 0 (correspond à moins de développement psychologique) et le score le plus élevé possible est 197 (correspond à un meilleur développement psychologique).
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Dépistage, pré-transfert (facultatif) et mois 18
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Collaborateurs et enquêteurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Ronald Crystal, MD, Weill Medical College of Cornell University
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 1005011054
- IND 13951 (Autre identifiant: RAC #1008-1064)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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