AAVRh.10 후기 영아 신경세로이드 리포푸스증이 있는 소아에게 투여
복제 결함 Adeno 관련 바이러스 유전자 전달 벡터 혈청형 rh.10의 직접 CNS 투여 흔하지 않은 유전자형 및/또는 중등도에서 중증 장애를 가진 LINCL을 가진 아동에게 인간 CLN2 cDNA를 발현
연구자들은 실험적인 유전자 전달 절차를 사용하여 바텐병 형태의 어린이에게 생물학적 제제를 전달하는 새로운 투여 방법의 안전성과 효능을 평가할 것을 제안합니다. 이 유전자 전달 절차는 바이러스를 통해 신경 세포에 돌연변이 유전자의 좋은 사본을 전달하는 것으로 구성됩니다. 이 아이들은 뇌가 단백질을 적절하게 재활용할 수 없게 만드는 돌연변이라고 하는 유전적 변화를 가지고 태어납니다. 재활용 실패는 뇌의 신경 세포의 죽음과 점진적인 뇌 기능 상실로 이어집니다. 바텐병이 있는 소아는 출생 시에는 정상이지만 2~4세에 운동 및 시력 문제가 나타나 급속히 진행되어 약 10세에 사망합니다. 질병을 치료할 수 있는 치료법이 없습니다.
조사관의 이전 임상 시험에서는 아데노 관련 바이러스 2(AAV2)라는 바이러스를 유전자 전달 시스템으로 사용했습니다. 그 연구는 유전자의 바이러스 전달이 안전하고 적지만 받는 사람에게 상당한 이점을 준다는 것을 보여주었습니다. 조사자들은 현재 AAVrh.10이라는 약간 다른 바이러스를 유전자 전달 시스템으로 사용하는 IRB 승인 프로토콜을 가지고 있습니다. 이 세 번째 프로토콜은 동일한 바이러스 AAVrh.10을 유전자 전달 시스템으로 사용할 것을 제안하고 적격성 기준을 확장했습니다.
연구 개요
상세 설명
이 연구는 현재 IRB 승인 프로토콜 #0810010013 "Direct CNS Administration of a Replication Deficient Adeno-associated Virus Gene Transfer Vector Serotype rh.10 Expressing the Human CLN2 cDNA to Children with Late Infantile Neuronal Ceroid Lipofuscinosis"와 병렬로 실행되도록 설계되었습니다. 질병의 초기 단계에 있는 어린이에게 CLN2 유전자를 전달하기 위해 AAVrh.10 바이러스의 안전성과 효능을 평가할 것입니다. 이 현재 연구는 IRB 프로토콜 #0810010013의 기준에 맞지 않는 어린이에게 동일한 생물학적 제제 투여의 안전성과 효능을 평가할 것을 제안합니다.
프로토콜 #0810010013과 제안된 "병렬" 프로토콜의 차이점은 포함 기준이 모든 유전자형(현재 승인된 프로토콜에서와 같이 가장 일반적인 5가지 유전자형뿐만 아니라) 및/또는 6점 미만의 아동을 포함하도록 수정되었다는 점입니다. 그러나 Weill Cornell LINCL 척도에서 적어도 1입니다. 자격 기준을 확장한 이유는 제한된 유전자형 및/또는 중증도를 가진 어린이뿐만 아니라 LINCL을 가진 모든 어린이에 대한 다양한 안전성 데이터를 얻기 위해서입니다. 이 "병렬" 프로토콜에서는 8명의 피험자에게만 유전자 전달 벡터가 투여됩니다. 피험자는 "후기 영아 신경 세로이드 리포푸스증의 유전자형-표현형 상관관계(2)"라는 제목의 IRB 승인 프로토콜 #0901010186을 통해 누적됩니다. 이미 승인된 유전자 전달 프로토콜(#0810010013)에 대한 모든 기준에 맞지 않는 사람들은 이 제안된 "병렬 프로토콜"(그림 1)에 등록할 기회를 가질 수 있습니다. 새로운 프로토콜의 피험자는 각각 IRB 프로토콜 #0810010013 및 #0901010186에 등록된 16명의 치료 및 16명의 치료되지 않은 어린이와 비교됩니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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New York
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New York, New York, 미국, 10065
- Weill Cornell Medical College
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준.
- 임상 표현형 및 유전자형에 기초한 LINCL의 확정 진단. 연구는 특정 유전자형(유전적 구성)에 국한되지 않습니다.
- 피험자는 3세에서 18세 사이여야 합니다.
- 피험자는 평균 총 점수가 4 미만이지만 최소 1이고/또는 5개의 가장 일반적인 돌연변이 CLN2 유전자형 중 적어도 하나를 포함하지 않는 임의의 유전자형으로 정의된 흔하지 않은 유전자형을 가질 것입니다: C3670T(말도 안되는 Arg208 중지), G3556C(인트론 7 스플라이스), G5271C(Gln422His), T4396G(이상 스플라이싱, 인트론8) 및 G4655A. 총 LINCL 점수는 과거 데이터를 기반으로 연령에 대한 95번째 백분위수 신뢰 한계를 벗어나지 않아야 합니다.
- 피험자는 이전에 유전자 전달 또는 줄기 세포 연구에 참여한 적이 없을 것입니다.
- 연구 참가자의 부모는 모든 필수 기본 및 후속 평가에 참석하는 것을 포함하여 연구 조건을 선의로 준수하는 데 동의해야 하며 부모 또는 법적 보호자 모두 자녀의 참여에 동의해야 합니다.
- 성적으로 활발한 피험자는 치료 중 및 치료 완료 후 2개월 동안 피임법을 사용해야 합니다.
제외 기준.
- 다른 중요한 의학적 또는 신경학적 상태의 존재는 특히 AAVrh.10CUhCLN2를 받는 데 허용할 수 없는 수술 위험 또는 위험을 생성하는 대상의 본 연구 참여 자격을 박탈할 수 있습니다. 벡터, 예를 들어 악성종양, 선천성 심장병, 간 또는 신부전.
- 발작을 적절히 조절하지 못하는 피험자.
- 마취 위험이 있는 심장 질환이 있거나 출혈에 대한 주요 위험 요인의 병력이 있는 피험자.
- MRI 연구에 참여할 수 없는 피험자.
- 다른 FDA 승인 임상시험용 신약에 동시 참여.
- 장기간 출혈 또는 비정상적인 혈소판 기능의 병력이 있거나 아스피린을 복용 중인 피험자.
- 신장 질환 또는 입원 시 혈청 크레아티닌 > 1.5 mg/dl로 정의되는 변경된 신장 기능.
- AIDS 독성 척도 구분에 따라 III 또는 IV 등급의 비정상 혈청 나트륨, 칼륨 칼슘, 마그네슘, 인산염
- 간 질환 또는 SGPT > 150 U/L 및/또는 T.빌리루빈 > 1.3 mg/dL로 정의된 간 기능 변경
- 입원 시 WBC < 3,000으로 정의된 면역억제
- INR > 1.4로 정의된 기준선 기간 동안 수정되지 않은 응고병증; PTT > 35초; PLT < 150,000/mm3
- 빈혈(> 2세에서 헤모글로빈 < 11.0 mg/dl, 정상 혈청 철 검사)
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위화되지 않음
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 그룹 A
그룹 A는 CLN2 유전자를 운반하는 유전자 전달 벡터인 AAVrh.10CUCLN2의 9x10^11 분자를 받은 2명의 피험자로 구성됩니다.
이것은 연구 약물의 900,000,000,000 분자와 같습니다.
약물은 연구에서 단 한 번만 투여됩니다.
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이 연구에는 2개의 용량 코호트가 있을 것입니다.
그룹 A는 연구 약물인 AAVrh.10CUCLN2의 9.0x10^11 게놈 복사(900,000,000,000 분자)를 받은 2명의 피험자로 구성됩니다.
그룹 B는 연구 약물인 AAVrh.10CUCLN2의 2.85x10^11 게놈 복사(285,000,000,000 분자)의 저용량을 투여받을 6명의 피험자로 구성됩니다.
다른 이름들:
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실험적: 그룹 B
그룹 B는 CLN2 유전자를 운반하는 유전자 전달 벡터인 AAVrh.10CUCLN2의 2.85x10^11 분자를 받을 6명의 피험자로 구성됩니다.
이것은 약물의 285,000,000,000 분자와 같습니다.
약물은 연구에서 단 한 번만 투여됩니다.
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이 연구에는 2개의 용량 코호트가 있을 것입니다.
그룹 A는 연구 약물인 AAVrh.10CUCLN2의 9.0x10^11 게놈 복사(900,000,000,000 분자)를 받은 2명의 피험자로 구성됩니다.
그룹 B는 연구 약물인 AAVrh.10CUCLN2의 2.85x10^11 게놈 복사(285,000,000,000 분자)의 저용량을 투여받을 6명의 피험자로 구성됩니다.
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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Weill Cornell LINCL Scale로 측정한 CNS 기능의 변화
기간: 스크리닝, 사전 이전, 1, 6, 12, 18개월
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Weill Cornell LINCL 척도는 다양한 CNS 기능에 대한 전반적인 평가를 제공하기 위해 섭식, 보행, 운동 및 언어 평가를 결합한 12점 척도입니다(척도를 설명하는 논문은 부록 II, 척도는 부록 VI)27.
가능한 가장 낮은 점수는 0(질병이 덜 진행됨)이고 가능한 가장 높은 점수는 12(질병이 더 많이 진행됨)입니다.
이 등급 척도 평가는 비디오 테이프 평가를 기반으로 2명의 독립적인 소아과 의사가 수행합니다.
2개의 독립적인 점수가 1 이하 차이가 나면 평균을 내고 1점 이상 차이가 나면 세 번째 소아과 의사의 합의를 얻습니다.
이 결과 측정은 시간 경과에 따른 변화를 살펴봅니다.
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스크리닝, 사전 이전, 1, 6, 12, 18개월
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MRI로 측정한 안전성
기간: 스크리닝, 사전 이전, 6, 12, 18개월
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3가지 이미징 매개변수(% 회백질 부피, % 심실 부피 및 피질 겉보기 확산 계수)는 연령 및 Weill Cornell LINCL 척도와 관련이 있습니다.
이 3가지 이미징 매개변수는 시간 경과에 따른 질병 진행(제어 프로토콜) 및 유전자 전달 벡터(벡터 프로토콜)의 안전성을 평가하는 데 사용됩니다.
이러한 이미징 매개변수 외에도 우리는 자기 공명 분광법(MRS)도 수행할 것이지만 여기에서 얻은 데이터는 방법 개발을 위한 정보용으로만 사용됩니다.
이 결과 측정은 시간 경과에 따른 변화를 살펴봅니다.
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스크리닝, 사전 이전, 6, 12, 18개월
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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아동 건강 설문지(CHQ) 또는 유아 유아 삶의 질(ITQoL)로 측정한 삶의 질 변화(연령에 따라 다름)
기간: 스크리닝, 사전 편입(선택 사항) 및 18개월
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LINCL 환자가 Weill Cornell을 방문할 때 적어도 한 명의 부모/법적 보호자가 작성하게 될 삶의 질 설문지인 CHQ 또는 ITQoL.
설문조사는 부모가 모두 참석하는 경우 관찰자 편향을 최소화하기 위해 각 부모에게 독립적으로 실시됩니다.
이 결과 측정은 시간 경과에 따른 변화를 살펴봅니다. 가능한 가장 낮은 점수는 0(낮은 건강 관련 삶의 질에 해당)이고 가능한 가장 높은 점수는 100(더 나은 건강 관련 삶의 질에 해당)입니다.
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스크리닝, 사전 편입(선택 사항) 및 18개월
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Mullen Scale로 측정한 심리적 발달의 변화
기간: 스크리닝, 사전 편입(선택 사항) 및 18개월
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소아 발달 심리 평가 척도인 Mullen 척도는 발달 심리학자가 관리하고 비디오로 녹화됩니다.
이 결과 측정은 시간 경과에 따른 변화를 살펴봅니다.
가능한 가장 낮은 점수는 0(심리적 발달이 적음에 해당)이고 가능한 가장 높은 점수는 197(심리적 발달이 더 좋음에 해당)입니다.
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스크리닝, 사전 편입(선택 사항) 및 18개월
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Ronald Crystal, MD, Weill Medical College of Cornell University
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (추정)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
키워드
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- 1005011054
- IND 13951 (기타 식별자: RAC #1008-1064)
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