AAVRh.10 administreras till barn med sen infantil neuronal ceroid lipofuscinos
Direkt CNS-administration av en replikationsbristad adenoassocierad virusgenöverföringsvektor Serotyp rh.10 Uttrycker det mänskliga CLN2-cDNA:t till barn med LINCL med ovanliga genotyper och/eller måttlig till svår funktionsnedsättning
Utredarna föreslår att man ska utvärdera säkerheten och effekten av en ny administreringsmetod för att leverera ett biologiskt läkemedel till barn med en form av Battens sjukdom med hjälp av ett experimentellt genöverföringsförfarande. Denna genöverföringsprocedur består av att leverera en bra kopia av den muterade genen till nervcellerna via ett virus. Dessa barn föds med genetiska förändringar som kallas mutationer som resulterar i oförmågan hos hjärnan att korrekt återvinna proteiner. Återvinningsfelet leder till död av nervcellerna i hjärnan och progressiv förlust av hjärnans funktion. Barn med Battens sjukdom är normala vid födseln men vid 2 till 4 års ålder har motoriska och synproblem som snabbt utvecklas till döden vid ungefär 10 års ålder. Det finns inga tillgängliga terapier för att behandla sjukdomen.
Utredarnas tidigare kliniska prövning använde ett virus som kallas adeno-associerat virus 2 (AAV2) som genleveranssystem. Den studien visade att viral leverans av genen var säker och visade små men betydande fördelar för mottagaren. Utredarna har för närvarande ett IRB-godkänt protokoll som använder ett något annorlunda virus som kallas AAVrh.10 som genleveranssystem. Detta tredje protokoll föreslår att samma virus AAVrh.10 ska användas som genleveranssystemet och har utökat behörighetskriterierna.
Studieöversikt
Status
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Denna studie är utformad för att löpa parallellt med vårt för närvarande godkända IRB-protokoll #0810010013 med titeln "Direkt CNS-administration av en replikationsbristadenoassocierad virusgenöverföringsvektor serotyp rh.10 som uttrycker det mänskliga CLN2-cDNAet till barn med sen infantil neuronal ceroidlipofuscinos." som kommer att bedöma säkerheten och effekten av viruset AAVrh.10 för att leverera CLN2-genen till barn i de tidiga stadierna av sjukdomen. Denna aktuella studie föreslår att man ska utvärdera säkerheten och effekten av administrering av samma biologiska läkemedel till barn som inte uppfyller kriterierna för IRB-protokoll #0810010013.
Skillnaderna mellan protokoll #0810010013 och det föreslagna "parallella" protokollet är att inklusionskriterierna har modifierats för att inkludera barn med vilken genotyp som helst (inte bara de 5 vanligaste genotyperna som i det för närvarande godkända protokollet) och/eller de som får poäng under 6 men åtminstone en 1 på Weill Cornell LINCL-skalan. Anledningen till att utvidga behörighetskriterierna är att erhålla en rad säkerhetsdata för alla barn med LINCL, inte bara de med begränsad genotyp och/eller svårighetsgrad. Endast 8 försökspersoner kommer att administreras med genöverföringsvektorn i detta "parallella" protokoll. Ämnen kommer att samlas in genom IRB-godkänt protokoll #0901010186 med titeln "Genotyp-fenotypkorrelationer av sen infantil neuronal ceroidlipofuscinos (2)." De som inte uppfyller alla kriterier för det redan godkända genöverföringsprotokollet (#0810010013) kan ha möjlighet att bli inskrivna i detta föreslagna "parallella protokoll" (Figur 1). Försökspersonerna i det nya protokollet kommer att jämföras med de 16 behandlade och 16 obehandlade barn som är inskrivna i IRB-protokoll #0810010013 respektive #0901010186.
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 2
- Fas 1
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
New York
-
New York, New York, Förenta staterna, 10065
- Weill Cornell Medical College
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Kön som är behöriga för studier
Beskrivning
Inklusionskriterier.
- Definitiv diagnos av LINCL, baserad på klinisk fenotyp och genotyp. Studien begränsar sig inte till en specifik genotyp (genetisk konstitution).
- Ämnet måste vara mellan 3 och 18 år.
- Försökspersoner kommer att ha en genomsnittlig totalpoäng på mindre än 4 men minst 1, och/eller en ovanlig genotyp definierad som en genotyp som inte inkluderar minst en av de 5 vanligaste mutanta CLN2-genotyperna: C3670T (nonsens Arg208 att stoppa), G3556C (intron 7-skarvning), G5271C (Gln422His), T4396G (avvikande splitsning, intron8) och G4655A. Den totala LINCL-poängen bör inte ligga utanför 95:e percentilens konfidensgränser för ålder baserat på våra historiska data.
- Försökspersonen kommer inte tidigare att ha deltagit i en genöverförings- eller stamcellsstudie.
- Föräldrar till studiedeltagare måste gå med på att i god tro följa villkoren för studien, inklusive att närvara vid alla nödvändiga baslinje- och uppföljningsbedömningar, och båda föräldrarna eller vårdnadshavare måste ge sitt samtycke till deras barns deltagande.
- Sexuellt aktiva försökspersoner måste använda preventivmedel under behandlingen och i 2 månader efter avslutad behandling.
Exklusions kriterier.
- Förekomst av andra betydande medicinska eller neurologiska tillstånd kan diskvalificera försökspersonen från att delta i denna studie, särskilt de som skulle skapa en oacceptabel operativ risk eller risk för att få AAVrh.10CUhCLN2 vektor, t.ex. malignitet, medfödd hjärtsjukdom, lever- eller njursvikt.
- Försökspersoner utan adekvat kontroll av anfall.
- Försökspersoner med hjärtsjukdom som skulle utgöra en risk för anestesi eller en historia av stora riskfaktorer för blödning.
- Försökspersoner som inte kan delta i MRT-studier.
- Samtidigt deltagande i andra FDA-godkända nya undersökningsläkemedel.
- Försökspersoner med en historia av långvarig blödning eller onormal trombocytfunktion eller som tar aspirin.
- Njursjukdom eller förändrad njurfunktion enligt definition av serumkreatinin > 1,5 mg/dl vid inläggning.
- Onormalt serumnatrium, kaliumkalcium, magnesium, fosfat vid grad III eller IV efter division för AIDS-toxicitetsskala
- Leversjukdom eller förändrad leverfunktion enligt definitionen av SGPT > 150 U/L och eller T. Bilirubin > 1,3 mg/dL
- Immunsuppression enligt definition av WBC < 3 000 vid inläggning
- Okorrigerad koagulopati under baslinjeperioden definierad som INR > 1,4; PTT > 35 sek; PLT < 150 000/mm3
- Anemi (hemoglobin < 11,0 mg/dl vid > 2 års ålder, med normala serumjärnstudier)
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: Icke-randomiserad
- Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: Grupp A
Grupp A består av 2 försökspersoner som fick 9x10^11 molekyler av AAVrh.10CUCLN2, genöverföringsvektorn som bär CLN2-genen.
Detta är lika med 900 000 000 000 molekyler av studieläkemedlet.
Läkemedlet kommer endast att administreras en gång i studien.
|
Det kommer att finnas 2 doskohorter i denna studie.
Grupp A består av 2 försökspersoner som har fått 9,0x10^11 genomkopior (900 000 000 000 molekyler) av studieläkemedlet, AAVrh.10CUCLN2.
Grupp B kommer att bestå av 6 försökspersoner som kommer att få en lägre dos på 2,85x10^11 genomkopior (285 000 000 000 molekyler) av studieläkemedlet AAVrh.10CUCLN2.
Andra namn:
|
|
Experimentell: Grupp B
Grupp B kommer att bestå av 6 försökspersoner som kommer att få 2,85x10^11 molekyler av AAVrh.10CUCLN2, genöverföringsvektorn som bär CLN2-genen.
Detta är lika med 285 000 000 000 molekyler av läkemedlet.
Läkemedlet kommer endast att administreras en gång i studien.
|
Det kommer att finnas 2 doskohorter i denna studie.
Grupp A består av 2 försökspersoner som har fått 9,0x10^11 genomkopior (900 000 000 000 molekyler) av studieläkemedlet, AAVrh.10CUCLN2.
Grupp B kommer att bestå av 6 försökspersoner som kommer att få en lägre dos på 2,85x10^11 genomkopior (285 000 000 000 molekyler) av studieläkemedlet AAVrh.10CUCLN2.
Andra namn:
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Förändring i CNS-funktionen, mätt med Weill Cornell LINCL-skalan
Tidsram: Screening, föröverföring, månad 1, 6, 12 och 18
|
Weill Cornell LINCL-skalan, en 12-gradig skala som kombinerar bedömning av matning, gång, motorik och språk för att ge en övergripande bedömning av olika CNS-funktioner (bilaga II för uppsatsen som beskriver skalan och bilaga VI för skalan)27.
Lägsta möjliga poäng är 0 (mindre framskriden i sjukdom) och högsta möjliga poäng är 12 (mer progredierad i sjukdom).
Denna utvärdering av betygsskala kommer att utföras av 2 oberoende barnläkare, på basis av en videofilmad utvärdering.
Om de 2 oberoende poängen skiljer sig med 1 eller mindre kommer de att beräknas i medeltal och om de skiljer sig med mer än 1 poäng, kommer konsensus att erhållas av en 3:e barnläkare.
Detta resultatmått kommer att titta på förändringar över tid.
|
Screening, föröverföring, månad 1, 6, 12 och 18
|
|
Säkerhet, mätt med MRT
Tidsram: Screening, Förflyttning, Månad 6, 12 och 18
|
3 avbildningsparametrar (% grå substansvolym, % ventrikulär volym och kortikal skenbar diffusionskoefficient) korrelerar med ålder och Weill Cornell LINCL-skalan.
Dessa tre avbildningsparametrar kommer att användas för att bedöma sjukdomsprogression (kontrollprotokoll) och säkerheten för genöverföringsvektorn (vektorprotokoll) över tid.
Utöver dessa avbildningsparametrar kommer vi även att utföra magnetisk resonansspektroskopi (MRS) men data som erhålls från detta kommer endast att vara för information för metodutveckling.
Detta resultatmått kommer att titta på förändringar över tid.
|
Screening, Förflyttning, Månad 6, 12 och 18
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Förändring i livskvalitet, mätt med Child Health Questionnaire (CHQ) eller Infant Toddler Quality of Life (ITQoL) (beroende på ålder)
Tidsram: Screening, föröverföring (valfritt) och månad 18
|
CHQ eller ITQoL, ett frågeformulär för livskvalitet som kommer att fyllas i av minst en förälder/vårdnadshavare vid tidpunkten för LINCL-patienternas besök hos Weill Cornell.
Enkäten kommer att administreras oberoende av varje förälder för att minimera observatörsbias om båda föräldrarna är närvarande.
Detta utfallsmått ser på en förändring över tid. Lägsta möjliga poäng är 0 (motsvarar lägre hälsorelaterad livskvalitet) och högsta möjliga poäng är 100 (motsvarar bättre hälsorelaterad livskvalitet).
|
Screening, föröverföring (valfritt) och månad 18
|
|
Förändring i psykologisk utveckling, mätt med Mullen-skalan
Tidsram: Screening, föröverföring (valfritt) och månad 18
|
Mullen-skalan, en pediatrisk utvecklingspsykologisk betygsskala, kommer att administreras av en utvecklingspsykolog och videofilmas.
Detta resultatmått kommer att titta på förändringar över tid.
Lägsta möjliga poäng är 0 (motsvarar mindre psykologisk utveckling) och högsta möjliga poäng är 197 (motsvarar bättre psykologisk utveckling).
|
Screening, föröverföring (valfritt) och månad 18
|
Samarbetspartners och utredare
Utredare
- Huvudutredare: Ronald Crystal, MD, Weill Medical College of Cornell University
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Uppskatta)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- 1005011054
- IND 13951 (Annan identifierare: RAC #1008-1064)
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .