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AAVRh.10 verabreicht an Kinder mit spätinfantiler neuronaler Ceroid-Lipofuszinose

28. August 2020 aktualisiert von: Weill Medical College of Cornell University

Direkte ZNS-Verabreichung eines replikationsdefizienten Adeno-assoziierten Virus-Gentransfervektors Serotyp rh.10, der die humane CLN2-cDNA exprimiert, an Kinder mit LINCL mit ungewöhnlichen Genotypen und/oder mäßiger bis schwerer Beeinträchtigung

Die Forscher schlagen vor, die Sicherheit und Wirksamkeit einer neuen Verabreichungsmethode zur Verabreichung eines Biologikums an Kinder mit einer Form der Batten-Krankheit unter Verwendung eines experimentellen Gentransferverfahrens zu bewerten. Bei diesem Gentransferverfahren wird eine gute Kopie des mutierten Gens über einen Virus an die Nervenzellen abgegeben. Diese Kinder werden mit genetischen Veränderungen, sogenannten Mutationen, geboren, die dazu führen, dass das Gehirn Proteine ​​nicht richtig recyceln kann. Das Recyclingversagen führt zum Absterben der Nervenzellen im Gehirn und zum fortschreitenden Verlust der Gehirnfunktion. Kinder mit Batten-Krankheit sind bei der Geburt normal, haben aber im Alter von 2 bis 4 Jahren motorische und visuelle Probleme, die im Alter von etwa 10 Jahren schnell zum Tod fortschreiten. Es gibt keine Therapien zur Behandlung der Krankheit.

In der vorherigen klinischen Studie der Forscher wurde ein Virus namens Adeno-assoziiertes Virus 2 (AAV2) als Genabgabesystem verwendet. Diese Studie zeigte, dass die virale Übertragung des Gens sicher war und kleine, aber signifikante Vorteile für den Empfänger zeigte. Die Ermittler haben derzeit ein vom IRB genehmigtes Protokoll, das ein etwas anderes Virus namens AAVrh.10 als Genabgabesystem verwendet. Dieses 3. Protokoll schlägt vor, dasselbe Virus AAVrh.10 als Genabgabesystem zu verwenden, und hat die Eignungskriterien erweitert.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Diese Studie soll parallel zu unserem derzeit vom IRB genehmigten Protokoll Nr. 0810010013 mit dem Titel „Direct CNS Administration of a Replication Deficient Adeno-associated Virus Gene Transfer Vector Serotype rh.10 Expressing the Human CLN2 cDNA to Children with Late Infantile Neuronal Ceroid Lipofuscinosis“ durchgeführt werden. die die Sicherheit und Wirksamkeit des Virus AAVrh.10 zur Abgabe des CLN2-Gens an Kinder in den frühen Stadien der Krankheit bewerten wird. Diese aktuelle Studie schlägt vor, die Sicherheit und Wirksamkeit der Verabreichung desselben Biologikums an Kinder zu bewerten, die die Kriterien des IRB-Protokolls Nr. 0810010013 nicht erfüllen.

Der Unterschied zwischen dem Protokoll Nr. 0810010013 und dem vorgeschlagenen „parallelen“ Protokoll besteht darin, dass die Einschlusskriterien geändert wurden, um Kinder mit jedem Genotyp (nicht nur die 5 häufigsten Genotypen wie im derzeit genehmigten Protokoll) und/oder diejenigen einzuschließen, die weniger als 6 Punkte erzielen aber mindestens eine 1 auf der Weill Cornell LINCL-Skala. Der Grund für die Erweiterung der Eignungskriterien besteht darin, eine Reihe von Sicherheitsdaten für alle Kinder mit LINCL zu erhalten, nicht nur für diejenigen mit begrenztem Genotyp und/oder Schweregrad. In diesem "parallelen" Protokoll wird nur 8 Probanden der Gentransfervektor verabreicht. Die Probanden werden über das vom IRB genehmigte Protokoll Nr. 0901010186 mit dem Titel „Genotype-Phänotype Correlations of Late Infantile Neuronal Ceroid Lipofuscinosis (2)“ erfasst. Diejenigen, die nicht alle Kriterien des bereits genehmigten Gentransferprotokolls (Nr. 0810010013) erfüllen, haben möglicherweise die Möglichkeit, in dieses vorgeschlagene „Parallelprotokoll“ aufgenommen zu werden (Abbildung 1). Die Probanden im neuen Protokoll werden mit den 16 behandelten und 16 unbehandelten Kindern verglichen, die in das IRB-Protokoll Nr. 0810010013 bzw. Nr. 0901010186 aufgenommen wurden.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

8

Phase

  • Phase 2
  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • New York
      • New York, New York, Vereinigte Staaten, 10065
        • Weill Cornell Medical College

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

1 Jahr bis 16 Jahre (Kind, Erwachsene)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien.

  1. Definitive Diagnose von LINCL, basierend auf klinischem Phänotyp und Genotyp. Die Untersuchung beschränkt sich nicht auf einen bestimmten Genotyp (genetische Konstitution).
  2. Das Thema muss zwischen 3 und 18 Jahre alt sein.
  3. Die Probanden haben eine durchschnittliche Gesamtpunktzahl von weniger als 4, aber mindestens 1, und/oder einen ungewöhnlichen Genotyp, definiert als jeder Genotyp, der nicht mindestens einen der 5 häufigsten mutierten CLN2-Genotypen enthält: C3670T (unsinniges Arg208 zum Stoppen), G3556C (Spleißen von Intron 7), G5271C (Gln422His), T4396G (anormales Spleißen, Intron8) und G4655A. Der LINCL-Gesamtwert sollte basierend auf unseren historischen Daten nicht außerhalb der 95. Perzentil-Konfidenzgrenzen für das Alter liegen.
  4. Das Subjekt darf zuvor nicht an einer Gentransfer- oder Stammzellstudie teilgenommen haben.
  5. Die Eltern der Studienteilnehmer müssen zustimmen, die Bedingungen der Studie nach Treu und Glauben einzuhalten, einschließlich der Teilnahme an allen erforderlichen Ausgangs- und Nachuntersuchungen, und beide Elternteile oder Erziehungsberechtigten müssen der Teilnahme ihres Kindes zustimmen.
  6. Sexuell aktive Personen müssen während der Behandlung und für 2 Monate nach Abschluss der Behandlung Verhütungsmittel anwenden.

Ausschlusskriterien.

  1. Das Vorhandensein anderer signifikanter medizinischer oder neurologischer Erkrankungen kann den Probanden von der Teilnahme an dieser Studie ausschließen, insbesondere solche, die ein inakzeptables operatives Risiko oder ein Risiko für den Erhalt des AAVrh.10CUhCLN2 darstellen würden Vektor, z. B. Bösartigkeit, angeborene Herzkrankheit, Leber- oder Nierenversagen.
  2. Personen ohne ausreichende Kontrolle der Anfälle.
  3. Patienten mit Herzerkrankungen, die ein Risiko für eine Anästhesie darstellen, oder mit einer Vorgeschichte von Hauptrisikofaktoren für Blutungen.
  4. Probanden, die nicht an MRT-Studien teilnehmen können.
  5. Gleichzeitige Teilnahme an einem anderen von der FDA zugelassenen neuen Prüfpräparat.
  6. Patienten mit länger anhaltenden Blutungen oder anormaler Thrombozytenfunktion in der Vorgeschichte oder Einnahme von Aspirin.
  7. Nierenerkrankung oder veränderte Nierenfunktion, definiert durch Serumkreatinin > 1,5 mg/dl bei Aufnahme.
  8. Abnormales Serum-Natrium, -Kalium, -Kalzium, -Magnesium, -Phosphat im Grad III oder IV nach Division of AIDS Toxicity Scale
  9. Lebererkrankung oder veränderte Leberfunktion gemäß Definition durch SGPT > 150 U/L und/oder T.Bilirubin > 1,3 mg/dL
  10. Immunsuppression, definiert als WBC < 3.000 bei Aufnahme
  11. Unkorrigierte Koagulopathie während der Baseline-Periode, definiert als INR > 1,4; PTT > 35 Sek.; PLT < 150.000/mm3
  12. Anämie (Hämoglobin < 11,0 mg/dl im Alter von > 2 Jahren, mit normalen Serumeisenwerten)

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Nicht randomisiert
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Gruppe A
Gruppe A besteht aus 2 Probanden, die 9x10^11 Moleküle AAVrh.10CUCLN2, den Gentransfervektor, der das CLN2-Gen trägt, erhalten haben. Dies entspricht 900.000.000.000 Molekülen des Studienmedikaments. Das Medikament wird nur einmal in der Studie verabreicht.
Biologisch: AAVrh.10CUCLN2
In dieser Studie wird es 2 Dosiskohorten geben. Gruppe A besteht aus 2 Probanden, die 9,0x10^11 Genomkopien (900.000.000.000 Moleküle) des Studienmedikaments AAVrh.10CUCLN2 erhalten haben. Gruppe B besteht aus 6 Probanden, die eine niedrigere Dosis von 2,85 x 10^11 Genomkopien (285.000.000.000 Moleküle) des Studienmedikaments AAVrh.10CUCLN2 erhalten.
Andere Namen:
  • AAVrh.10
Experimental: Gruppe B
Gruppe B besteht aus 6 Probanden, die 2,85 x 10^11 Moleküle AAVrh.10CUCLN2, den Gentransfervektor, der das CLN2-Gen trägt, erhalten. Dies entspricht 285.000.000.000 Molekülen des Arzneimittels. Das Medikament wird nur einmal in der Studie verabreicht.
Biologisch: AAVrh.10CUCLN2
In dieser Studie wird es 2 Dosiskohorten geben. Gruppe A besteht aus 2 Probanden, die 9,0x10^11 Genomkopien (900.000.000.000 Moleküle) des Studienmedikaments AAVrh.10CUCLN2 erhalten haben. Gruppe B besteht aus 6 Probanden, die eine niedrigere Dosis von 2,85 x 10^11 Genomkopien (285.000.000.000 Moleküle) des Studienmedikaments AAVrh.10CUCLN2 erhalten.
Andere Namen:
  • AAVrh.10

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Veränderung der ZNS-Funktion, gemessen mit der Weill Cornell LINCL-Skala
Zeitfenster: Screening, Pre-Transfer, Monate 1, 6, 12 und 18
Die Weill Cornell LINCL-Skala, eine 12-Punkte-Skala, die die Bewertung von Ernährung, Gang, Motorik und Sprache kombiniert, um eine Gesamtbewertung verschiedener ZNS-Funktionen zu erhalten (Anhang II für das Papier, das die Skala beschreibt, und Anhang VI für die Skala)27. Der niedrigstmögliche Wert ist 0 (weniger fortgeschrittene Krankheit) und der höchstmögliche Wert ist 12 (stärker fortgeschrittene Krankheit). Diese Bewertungsskala wird von 2 unabhängigen Kinderärzten auf der Grundlage einer auf Video aufgezeichneten Bewertung durchgeführt. Wenn sich die 2 unabhängigen Bewertungen um 1 oder weniger unterscheiden, werden sie gemittelt, und wenn sie sich um mehr als 1 Punkt unterscheiden, wird ein Konsens von einem 3. Kinderarzt eingeholt. Bei dieser Ergebnismessung werden Veränderungen im Laufe der Zeit betrachtet.
Screening, Pre-Transfer, Monate 1, 6, 12 und 18
Sicherheit, gemessen durch MRT
Zeitfenster: Screening, Pre-Transfer, Monate 6, 12 und 18
3 Bildgebungsparameter (% Volumen der grauen Substanz, % Ventrikelvolumen und kortikaler scheinbarer Diffusionskoeffizient) korrelieren mit dem Alter und der Weill-Cornell-LINCL-Skala. Diese 3 Bildgebungsparameter werden verwendet, um den Krankheitsverlauf (Kontrollprotokoll) und die Sicherheit des Gentransfervektors (Vektorprotokoll) im Laufe der Zeit zu beurteilen. Neben diesen bildgebenden Parametern werden wir auch Magnetresonanzspektroskopie (MRS) durchführen, die daraus gewonnenen Daten dienen jedoch nur der Information für die Methodenentwicklung. Bei dieser Ergebnismessung werden Veränderungen im Laufe der Zeit betrachtet.
Screening, Pre-Transfer, Monate 6, 12 und 18

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Veränderung der Lebensqualität, gemessen anhand des Child Health Questionnaire (CHQ) oder Infant Toddler Quality of Life (ITQoL) (je nach Alter)
Zeitfenster: Screening, Pre-Transfer (optional) und Monat 18
CHQ oder ITQoL, ein Fragebogen zur Lebensqualität, der von mindestens einem Elternteil/Erziehungsberechtigten zum Zeitpunkt der Besuche der LINCL-Patienten bei Weill Cornell ausgefüllt wird. Die Umfrage wird unabhängig von jedem Elternteil durchgeführt, um die Verzerrung durch Beobachter zu minimieren, wenn beide Elternteile anwesend sind. Dieses Ergebnismaß betrachtet eine zeitliche Veränderung. Der niedrigstmögliche Wert ist 0 (entspricht einer geringeren gesundheitsbezogenen Lebensqualität) und der höchstmögliche Wert ist 100 (entspricht einer besseren gesundheitsbezogenen Lebensqualität).
Screening, Pre-Transfer (optional) und Monat 18
Veränderung der psychologischen Entwicklung, gemessen an der Mullen-Skala
Zeitfenster: Screening, Pre-Transfer (optional) und Monat 18
Die Mullen-Skala, eine pädiatrische entwicklungspsychologische Bewertungsskala, wird von einem Entwicklungspsychologen durchgeführt und auf Video aufgezeichnet. Bei dieser Ergebnismessung werden Veränderungen im Laufe der Zeit betrachtet. Der niedrigstmögliche Wert ist 0 (entspricht einer geringeren psychischen Entwicklung) und der höchstmögliche Wert ist 197 (entspricht einer besseren psychischen Entwicklung).
Screening, Pre-Transfer (optional) und Monat 18

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Weill Medical College of Cornell University

Ermittler

  • Hauptermittler: Ronald Crystal, MD, Weill Medical College of Cornell University

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

15. April 2010

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

30. November 2015

Studienabschluss (Tatsächlich)

8. Februar 2017

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

13. Dezember 2010

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

10. August 2011

Zuerst gepostet (Schätzen)

11. August 2011

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

31. August 2020

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

28. August 2020

Zuletzt verifiziert

1. August 2020

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 1005011054
  • IND 13951 (Andere Kennung: RAC #1008-1064)

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

Unentschieden

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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