Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

AAVRh.10, назначаемый детям с поздним детским нейрональным цероидным липофусцинозом

28 августа 2020 г. обновлено: Weill Medical College of Cornell University

Прямое введение в ЦНС вектора переноса гена аденоассоциированного вируса с дефицитом репликации серотипа rh.10, экспрессирующего кДНК CLN2 человека, детям с LINCL с необычными генотипами и/или умеренными или тяжелыми нарушениями

Исследователи предлагают оценить безопасность и эффективность нового метода введения биопрепаратов детям с формой болезни Баттена с использованием экспериментальной процедуры переноса генов. Эта процедура переноса гена состоит в доставке хорошей копии мутировавшего гена в нервные клетки с помощью вируса. Эти дети рождаются с генетическими изменениями, называемыми мутациями, которые приводят к неспособности мозга правильно перерабатывать белки. Нарушение рециркуляции приводит к гибели нервных клеток в головном мозге и прогрессирующей потере функции мозга. Дети с болезнью Баттена нормальны при рождении, но в возрасте от 2 до 4 лет у них возникают проблемы с моторикой и зрением, которые быстро прогрессируют до смерти в возрасте примерно 10 лет. Терапий для лечения заболевания не существует.

В предыдущем клиническом испытании исследователей в качестве системы доставки гена использовался вирус, называемый аденоассоциированным вирусом 2 (AAV2). Это исследование показало, что вирусная доставка гена была безопасной и приносила небольшие, но значительные преимущества реципиенту. В настоящее время у исследователей есть одобренный IRB протокол, в котором в качестве системы доставки генов используется немного другой вирус под названием AAVrh.10. Этот 3-й протокол предлагает использовать тот же вирус AAVrh.10 в качестве системы доставки генов и расширил критерии приемлемости.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Это исследование разработано параллельно с нашим в настоящее время одобренным IRB протоколом № 0810010013, озаглавленным «Прямое введение в ЦНС вектора переноса гена аденоассоциированного вируса с дефицитом репликации серотипа rh.10, экспрессирующего кДНК CLN2 человека у детей с поздним инфантильным нейрональным цероидным липофусцинозом». который оценит безопасность и эффективность вируса AAVrh.10 для доставки гена CLN2 детям на ранних стадиях заболевания. В этом текущем исследовании предлагается оценить безопасность и эффективность введения одного и того же биологического препарата детям, которые не соответствуют критериям протокола IRB № 0810010013.

Различия между протоколом № 0810010013 и предложенным «параллельным» протоколом заключаются в том, что критерии включения были изменены, чтобы включить детей с любым генотипом (а не только с 5 наиболее распространенными генотипами, как в утвержденном в настоящее время протоколе) и/или с оценкой ниже 6. но не менее 1 по шкале Weill Cornell LINCL. Причиной расширения критериев приемлемости является получение ряда данных о безопасности для всех детей с LINCL, а не только для детей с ограниченным генотипом и/или степенью тяжести. В этом «параллельном» протоколе вектор переноса генов будет введен только 8 субъектам. Субъекты будут набраны в соответствии с утвержденным IRB протоколом № 0901010186, озаглавленным «Корреляции генотипа и фенотипа позднего инфантильного нейронального цероидного липофусциноза (2)». Те, кто не соответствует всем критериям уже утвержденного протокола переноса генов (№ 0810010013), могут иметь возможность быть зачисленными в этот предлагаемый «параллельный протокол» (рис. 1). Субъектов нового протокола будут сравнивать с 16 леченными и 16 нелечеными детьми, включенными в протоколы IRB № 0810010013 и № 0901010186 соответственно.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

8

Фаза

  • Фаза 2
  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 5 месяцев до 14 лет (Ребенок, Взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения.

  1. Окончательный диагноз LINCL на основании клинического фенотипа и генотипа. Исследование не ограничивается одним конкретным генотипом (генетической конституцией).
  2. Субъект должен быть в возрасте от 3 до 18 лет.
  3. Субъекты будут иметь средний общий балл менее 4, но не менее 1, и/или необычный генотип, определяемый как любой генотип, который не включает по крайней мере один из 5 наиболее распространенных мутантных генотипов CLN2: C3670T (нонсенс Arg208, чтобы остановиться), G3556C (сплайсинг интрона 7), G5271C (Gln422His), T4396G (аберрантный сплайсинг, интрон 8) и G4655A. Общий балл LINCL не должен выходить за пределы доверительного интервала 95-го процентиля для возраста, основанного на наших исторических данных.
  4. Субъект ранее не участвовал в переносе генов или исследовании стволовых клеток.
  5. Родители участников исследования должны согласиться добросовестно соблюдать условия исследования, включая посещение всех необходимых исходных и последующих оценок, и оба родителя или законные опекуны должны дать согласие на участие своего ребенка.
  6. Сексуально активные субъекты должны будут использовать противозачаточные средства во время лечения и в течение 2 месяцев после завершения лечения.

Критерий исключения.

  1. Наличие других серьезных медицинских или неврологических состояний может привести к дисквалификации субъекта от участия в этом исследовании, особенно тех, которые могут создать неприемлемый операционный риск или риск для получения AAVrh.10CUhCLN2 вектор, например, злокачественное новообразование, врожденный порок сердца, печеночная или почечная недостаточность.
  2. Субъекты без адекватного контроля судорог.
  3. Субъекты с сердечными заболеваниями, которые могут представлять риск для анестезии или наличие в анамнезе основных факторов риска кровотечения.
  4. Субъекты, которые не могут участвовать в МРТ-исследованиях.
  5. Одновременное участие в любом другом исследовательском новом лекарственном средстве, одобренном FDA.
  6. Субъекты с длительным кровотечением или аномальной функцией тромбоцитов в анамнезе или принимающие аспирин.
  7. Заболевание почек или изменение функции почек, определяемое уровнем креатинина в сыворотке > 1,5 мг/дл при поступлении.
  8. Аномальные уровни натрия, калия, кальция, магния, фосфатов в сыворотке крови III или IV степени по шкале токсичности при СПИДе.
  9. Заболевание печени или изменение функции печени, определяемое SGPT > 150 ЕД/л и/или T.Билирубин > 1,3 мг/дл.
  10. Иммуносупрессия, определяемая лейкоцитами < 3000 при поступлении
  11. Некорригированная коагулопатия в течение исходного периода, определяемая как МНО > 1,4; ПТВ > 35 сек; PLT < 150 000/мм3
  12. Анемия (гемоглобин < 11,0 мг/дл в возрасте > 2 лет, с нормальными показателями сывороточного железа)

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Нерандомизированный
  • Интервенционная модель: Параллельное назначение
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Группа А
Группа А состоит из 2 субъектов, которым вводили 9x10^11 молекул AAVrh.10CUCLN2, вектора переноса гена, несущего ген CLN2. Это равно 900 000 000 000 молекул исследуемого препарата. Препарат будет вводиться только один раз в исследовании.
Биологический: AAVrh.10CUCLN2
В этом исследовании будет 2 когорты доз. Группа А состоит из 2 субъектов, получивших 9,0x10^11 копий генома (900 000 000 000 молекул) исследуемого препарата AAVrh.10CUCLN2. Группа B будет состоять из 6 субъектов, которые получат более низкую дозу 2,85x10 ^ 11 копий генома (285 000 000 000 молекул) исследуемого препарата AAVrh.10CUCLN2.
Другие имена:
  • ААВрх.10
Экспериментальный: Группа Б
Группа B будет состоять из 6 субъектов, которые получат 2,85x10^11 молекул AAVrh.10CUCLN2, переносящего ген вектора, несущего ген CLN2. Это равно 285 000 000 000 молекул лекарства. Препарат будет вводиться только один раз в исследовании.
Биологический: AAVrh.10CUCLN2
В этом исследовании будет 2 когорты доз. Группа А состоит из 2 субъектов, получивших 9,0x10^11 копий генома (900 000 000 000 молекул) исследуемого препарата AAVrh.10CUCLN2. Группа B будет состоять из 6 субъектов, которые получат более низкую дозу 2,85x10 ^ 11 копий генома (285 000 000 000 молекул) исследуемого препарата AAVrh.10CUCLN2.
Другие имена:
  • ААВрх.10

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Изменение функции ЦНС по шкале Weill Cornell LINCL.
Временное ограничение: Скрининг, предварительный перевод, месяцы 1, 6, 12 и 18
Шкала Weill Cornell LINCL, 12-балльная шкала, которая сочетает в себе оценку питания, походки, моторики и речи, чтобы дать общую оценку различных функций ЦНС (Приложение II к документу, описывающему шкалу, и Приложение VI к шкале)27. Наименьший возможный балл — 0 (менее прогрессирует заболевание), а максимально возможный балл — 12 (более прогрессирует заболевание). Эта оценка по оценочной шкале будет проводиться двумя независимыми педиатрами на основе записанной на видео оценки. Если две независимые оценки отличаются на 1 или менее, они будут усреднены, а если они отличаются более чем на 1 балл, третий педиатр примет консенсус. Эта мера результата будет смотреть на изменения с течением времени.
Скрининг, предварительный перевод, месяцы 1, 6, 12 и 18
Безопасность, измеренная МРТ
Временное ограничение: Скрининг, предварительный перевод, месяцы 6, 12 и 18
3 параметра визуализации (% объема серого вещества, % объема желудочка и кажущийся кортикальный коэффициент диффузии) коррелируют с возрастом и шкалой Weill Cornell LINCL. Эти 3 параметра визуализации будут использоваться для оценки прогрессирования заболевания (контрольный протокол) и безопасности вектора переноса генов (векторный протокол) с течением времени. В дополнение к этим параметрам визуализации мы также проведем магнитно-резонансную спектроскопию (МРС), но данные, полученные в результате этого, будут предназначены только для информации для разработки метода. Эта мера результата будет смотреть на изменения с течением времени.
Скрининг, предварительный перевод, месяцы 6, 12 и 18

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Изменение качества жизни, измеряемое с помощью вопросника здоровья ребенка (CHQ) или качества жизни детей раннего возраста (ITQoL) (в зависимости от возраста)
Временное ограничение: Скрининг, предварительный перевод (по желанию) и 18-й месяц
CHQ или ITQoL, анкета качества жизни, которую заполняет по крайней мере один родитель/законный опекун во время визитов пациентов LINCL в Weill Cornell. Опрос будет проводиться независимо для каждого родителя, чтобы свести к минимуму предвзятость наблюдателя, если присутствуют оба родителя. Этот критерий исхода отражает изменение во времени. Наименьший возможный балл — 0 (соответствует более низкому качеству жизни, связанному со здоровьем), а максимально возможный балл — 100 (соответствует лучшему качеству жизни, связанному со здоровьем).
Скрининг, предварительный перевод (по желанию) и 18-й месяц
Изменение психологического развития по шкале Маллена
Временное ограничение: Скрининг, предварительный перевод (по желанию) и 18-й месяц
Шкала Маллена, шкала психологической оценки развития детей, будет проводиться психологом развития и записываться на видео. Эта мера результата будет смотреть на изменения с течением времени. Наименьший возможный балл — 0 (соответствует более низкому психологическому развитию), а максимально возможный балл — 197 (соответствует лучшему психологическому развитию).
Скрининг, предварительный перевод (по желанию) и 18-й месяц

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Weill Medical College of Cornell University

Следователи

  • Главный следователь: Ronald Crystal, MD, Weill Medical College of Cornell University

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

15 апреля 2010 г.

Первичное завершение (Действительный)

30 ноября 2015 г.

Завершение исследования (Действительный)

8 февраля 2017 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

13 декабря 2010 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

10 августа 2011 г.

Первый опубликованный (Оценивать)

11 августа 2011 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

31 августа 2020 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

28 августа 2020 г.

Последняя проверка

1 августа 2020 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • 1005011054
  • IND 13951 (Другой идентификатор: RAC #1008-1064)

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

Не определился

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Да

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Клинические исследования AAVrh.10CUCLN2

Искать похожие исследования

Спонсоры и соавторы

Заболевания

Медикаментозные вмешательства

CROs by country

CROs in Switzerland

Заболевания

Редкие заболевания

Медикаментозные вмешательства

Пищевые добавки

Спонсор / Соавторы

Места

Подписаться