依维莫司 (RAD001) 在患有 2 型神经纤维瘤病的儿童和成人中的 II 期研究

纳入标准：

• 年龄≥3岁且体表面积≥0.5m2
• 符合 NF2 的诊断标准
• 至少一种体积可测量且 ≥ 0.5 cc 的 NF2 相关脑或脊柱肿瘤（神经鞘瘤、室管膜瘤、脑膜瘤 - 不需要组织学确认）具有进展的影像学证据（常规 MRI 明确进展，或体积增加 >10% 3D 容积）在过去 ≤ 12 个月内，指定为主要靶肿瘤或体积可测量且 ≥ 0.5 cc VS 在过去 ≤ 12 个月内伴有同侧进行性听力损失，指定为主要靶肿瘤
• 进行性听力损失入学标准：听力图显示 ≥ 2 个非连续或连续频率的纯音平均值 (PTA) 下降 10dB HL，或者语音辨别分数 (SDS) 低于 95% 临界差阈值，与之前的听力图相比 ≤ 1前一年。
• Karnofsky/Lansky 性能状态 (PS) 50-100%。 注意：因瘫痪而无法行走但坐在轮椅上的患者将被视为可以走动，以评估绩效评分。
• 足够的骨髓功能，如下所示：ANC ≥ 1.5 x 109/L，血小板 ≥ 100 x 109/L，Hb > 9 g/dL

• 足够的肝功能如下所示：

  1. 血清胆红素≤ 1.5 x ULN
  2. ALT 和 AST ≤ 2.5x ULN
• INR≤1.5。 （如果在入组时使用稳定剂量的华法林或使用稳定剂量的 LMW 肝素目标 INR ≤ 1.5 超过 2 周，则允许抗凝。）
• 足够的肾功能：血清肌酐≤ 1.5 x ULN
• 空腹血清胆固醇 ≤300 mg/dL 或 ≤ 7.75 mmol/L 和空腹甘油三酯 ≤ 2.5 x ULN。 注：如果超过其中一个或两个阈值，则只能在开始使用适当的降脂药物后才能包括患者。
• 从任何先前化学疗法、生物修饰剂或放射疗法的急性毒性作用中完全恢复
• 任何神经功能障碍必须稳定 ≥ 1 周
• 能够提供签署的知情同意书（或未成年人的父母/法定监护人的同意书）

排除标准：

• 目前正在接受医学抗癌治疗或在研究药物开始后 4 周内接受过医学抗癌治疗（包括化疗、基于抗体的治疗等）的患者
• 入组前 1 年内对研究目标肿瘤进行的放射治疗，或入组前 4 周内的任何放射治疗。
• 在研究药物开始后 4 周内进行过大手术或重大外伤的患者，尚未从任何大手术的副作用中恢复的患者（定义为需要全身麻醉）或在疗程期间可能需要大手术的患者研究的
• 之前 4 周内使用过任何研究药物的既往治疗
• 接受皮质类固醇或其他免疫抑制剂长期全身治疗的患者。 允许局部或吸入皮质类固醇。
• 患者不应在进入研究后一周内或研究期间接受减毒活疫苗的免疫接种。 在依维莫司治疗期间，应避免与已接种减毒活疫苗的人密切接触。 活疫苗的例子包括鼻内流感、麻疹、腮腺炎、风疹、口服脊髓灰质炎、卡介苗、黄热病、水痘和 TY21a 伤寒疫苗。
• 不受控制的脑或软脑膜转移，包括继续需要糖皮质激素治疗脑或软脑膜转移的患者
• 除了经过充分治疗的宫颈癌或皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌外，过去 3 年内的其他恶性肿瘤。

• 患有任何严重和/或不受控制的医疗状况或可能影响他们参与研究的其他状况的患者，例如：

  1. 纽约心脏协会 III 级或 IV 级症状性充血性心力衰竭
  2. 不稳定型心绞痛、有症状的充血性心力衰竭、研究药物开始后 6 个月内的心肌梗塞、严重的不受控制的心律失常或任何其他有临床意义的心脏病
  3. 肺功能严重受损，定义为肺活量测定和 DLCO 为正常预测值的 50% 和/或 02 饱和度为 88% 或更低的静息室内空气
  4. 由空腹血糖 >1.5 x ULN 定义的不受控制的糖尿病（注意：应在开始试验治疗之前实现最佳血糖控制。）
  5. 活动性（急性或慢性）或不受控制的严重感染
  6. 肝脏疾病，如肝硬化或严重肝功能损害（Child-Pugh C 级）。

注意：在筛选所有患者时，必须对乙型/丙型肝炎病史和危险因素进行详细评估。 根据风险因素和/或先前 HBV/HCV 感染的确认，在筛选所有具有阳性病史的患者时，需要进行 HBV DNA 和 HCV RNA PCR 检测。

• 已知的 HIV 血清阳性史
• 可能显着改变依维莫司吸收的胃肠道功能受损或胃肠道疾病（例如，溃疡病、无法控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征或小肠切除术）
• 具有活跃、出血素质的患者
• 怀孕或哺乳的女性患者，或未使用有效节育方法的有生育能力的成年人。 在整个试验过程中以及研究药物最后一次给药后的 8 周内，两性都必须采取适当的避孕措施。 （有生育能力的女性在服用依维莫司前 7 天内的尿液或血清妊娠试验必须呈阴性）
• 性伴侣为 WOCBP 的男性患者在研究期间和治疗结束后的 8 周内不愿意使用充分的避孕措施
• 先前接受过 mTOR 抑制剂（例如西罗莫司、替西罗莫司、依维莫司）治疗的患者。
• 已知对依维莫司或其他雷帕霉素（例如西罗莫司、替西罗莫司）或其赋形剂过敏的患者
• 不遵守医疗方案的历史
• 不愿或不能遵守方案的患者