Estudo Fase II de Everolimo (RAD001) em Crianças e Adultos com Neurofibromatose Tipo 2

Critério de inclusão:

• Idade ≥ 3 anos e área de superfície corporal ≥ 0,5 m2
• Atende aos critérios diagnósticos para NF2
• Pelo menos um tumor cerebral ou espinhal volumetricamente mensurável e ≥ 0,5 cc relacionado a NF2 (schwannoma, ependimoma, meningioma - confirmação histológica não necessária) com evidência radiográfica de progressão (como progressão inequívoca na ressonância magnética convencional ou um aumento de volume > 10% por Volumetria 3D) nos últimos ≤ 12 meses, designado como o tumor-alvo primário OU Volumetricamente mensurável e ≥ 0,5 cc VS com perda auditiva progressiva ipsilateral nos últimos ≤ 12 meses, designado como o tumor-alvo primário
• Critério de Perda Auditiva Progressiva para Inscrição: Audiograma mostrando queda na média de tom puro (PTA) de 10dB HL em ≥ 2 frequências não consecutivas ou consecutivas ou queda na pontuação de discriminação de fala (SDS) abaixo do limiar de diferença crítica de 95%, em comparação com o audiograma anterior ≤ 1 ano anterior.
• Status de desempenho de Karnofsky/Lansky (PS) 50-100%. Nota: Os pacientes que não conseguem andar devido à paralisia, mas que estão em uma cadeira de rodas, serão considerados ambulatoriais para fins de avaliação do escore de desempenho.
• Função adequada da medula óssea conforme demonstrado por: CAN ≥ 1,5 x 109/L, Plaquetas ≥ 100 x 109/L, Hb > 9 g/dL

• Função hepática adequada, conforme demonstrado por:

  1. bilirrubina sérica ≤ 1,5 x LSN
  2. ALT e AST ≤ 2,5x LSN
• RNI ≤ 1,5. (A anticoagulação é permitida se INR alvo ≤ 1,5 em uma dose estável de varfarina ou em uma dose estável de heparina LMW por > 2 semanas no momento da inscrição.)
• Função renal adequada: creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN
• Colesterol sérico em jejum ≤300 mg/dL OU ≤ 7,75 mmol/L E triglicerídeos em jejum ≤ 2,5 x LSN. NOTA: No caso de um ou ambos os limites serem excedidos, o paciente só pode ser incluído após o início da medicação hipolipemiante apropriada.
• Totalmente recuperado de efeitos tóxicos agudos de qualquer quimioterapia anterior, modificadores biológicos ou radioterapia
• Quaisquer déficits neurológicos devem permanecer estáveis ​​por ≥ 1 semana
• Capaz de fornecer consentimento informado assinado (ou consentimento dos pais/tutor legal para menores)

Critério de exclusão:

• Pacientes atualmente recebendo terapias médicas anticâncer ou que receberam terapias médicas anticâncer dentro de 4 semanas após o início do medicamento do estudo (incluindo quimioterapia, terapia baseada em anticorpos, etc.)
• Radioterapia para um tumor alvo do estudo dentro de 1 ano antes da inscrição, ou qualquer terapia de radiação dentro de 4 semanas antes da inscrição.
• Pacientes que tiveram uma cirurgia de grande porte ou lesão traumática significativa dentro de 4 semanas após o início do medicamento do estudo, pacientes que não se recuperaram dos efeitos colaterais de qualquer cirurgia de grande porte (definida como requerendo anestesia geral) ou pacientes que podem necessitar de cirurgia de grande porte durante o curso do estudo
• Tratamento anterior com qualquer medicamento experimental nas 4 semanas anteriores
• Pacientes recebendo tratamento sistêmico crônico com corticosteroides ou outro agente imunossupressor. Corticosteroides tópicos ou inalatórios são permitidos.
• Os pacientes não devem receber imunização com vacinas vivas atenuadas dentro de uma semana após a entrada no estudo ou durante o período do estudo. O contato próximo com aqueles que receberam vacinas vivas atenuadas deve ser evitado durante o tratamento com everolimus. Exemplos de vacinas vivas incluem influenza intranasal, sarampo, caxumba, rubéola, poliomielite oral, BCG, febre amarela, varicela e vacinas contra febre tifóide TY21a.
• Metástases cerebrais ou leptomeníngeas descontroladas, incluindo pacientes que continuam a necessitar de glicocorticóides para metástases cerebrais ou leptomeníngeas
• Outras neoplasias malignas nos últimos 3 anos, exceto carcinoma do colo do útero adequadamente tratado ou carcinomas de células basais ou escamosas da pele.

• Pacientes com condições médicas graves e/ou não controladas ou outras condições que possam afetar sua participação no estudo, como:

  1. Insuficiência cardíaca congestiva sintomática de Classe III ou IV da New York Heart Association
  2. angina pectoris instável, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, infarto do miocárdio dentro de 6 meses após o início do medicamento do estudo, arritmia cardíaca grave não controlada ou qualquer outra doença cardíaca clinicamente significativa
  3. função pulmonar gravemente prejudicada, definida como espirometria e DLCO que é 50% do valor normal previsto e/ou 02 saturação que é 88% ou menos em repouso em ar ambiente
  4. diabetes não controlada, conforme definido pela glicose sérica em jejum >1,5 x LSN (Nota: o controle glicêmico ideal deve ser alcançado antes de iniciar a terapia experimental).
  5. infecções graves ativas (agudas ou crônicas) ou não controladas
  6. doença hepática, como cirrose ou insuficiência hepática grave (Child-Pugh classe C).

Nota: Uma avaliação detalhada do histórico médico de Hepatite B/C e dos fatores de risco deve ser feita na triagem de todos os pacientes. O teste de HBV DNA e HCV RNA PCR é necessário na triagem para todos os pacientes com histórico médico positivo com base em fatores de risco e/ou confirmação de infecção prévia por HBV/HCV.

• Uma história conhecida de soropositividade para o HIV
• Comprometimento da função gastrointestinal ou doença gastrointestinal que pode alterar significativamente a absorção de everolimo (por exemplo, doença ulcerativa, náusea descontrolada, vômito, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado)
• Pacientes com diátese ativa e hemorrágica
• Pacientes do sexo feminino que estejam grávidas ou amamentando, ou adultos com potencial reprodutivo que não estejam usando métodos eficazes de controle de natalidade. Contracepção adequada deve ser usada durante todo o estudo e por 8 semanas após a última dose do medicamento do estudo, por ambos os sexos. (Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 7 dias antes da administração de everolimus)
• Paciente do sexo masculino cujo(s) parceiro(s) sexual(is) são WOCBP que não estão dispostos a usar contracepção adequada, durante o estudo e por 8 semanas após o término do tratamento
• Pacientes que receberam tratamento anterior com um inibidor de mTOR (por exemplo, sirolimus, temsirolimus, everolimus).
• Doentes com hipersensibilidade conhecida ao everolimus ou outras rapamicinas (por exemplo, sirolimus, temsirolimus) ou aos seus excipientes
• Histórico de descumprimento de regimes médicos
• Pacientes que não querem ou não podem cumprir o protocolo