Fas II-studie av Everolimus (RAD001) hos barn och vuxna med neurofibromatos typ 2

Inklusionskriterier:

• Ålder ≥ 3 år och kroppsyta ≥ 0,5 m2
• Uppfyller diagnostiska kriterier för NF2
• Minst en volymetriskt mätbar och ≥ 0,5 cc NF2-relaterad hjärn- eller spinaltumör (schwannom, ependymom, meningiom - histologisk bekräftelse krävs ej) med röntgenbevis på progression (antingen som entydig progression på konventionell MRT, eller en >10 % volymökning med 3D-volymetri) under de senaste ≤12 månaderna, betecknad som den primära måltumören ELLER Volumetriskt mätbar och ≥ 0,5 cc VS med ipsilateral progressiv hörselnedsättning under de senaste ≤12 månaderna, betecknad som den primära måltumören
• Kriterier för progressiv hörselnedsättning för registrering: Audiogram som visar ett sänkning av rent tonmedelvärde (PTA) på 10dB HL vid ≥ 2 icke-konsekutiva eller på varandra följande frekvenser eller fall i taldiskrimineringspoäng (SDS) under tröskeln för kritiska skillnader på 95 %, jämfört med tidigare audiogram ≤ 1 år tidigare.
• Karnofsky/Lanskys prestandastatus (PS) 50-100 %. Obs: Patienter som inte kan gå på grund av förlamning, men som sitter uppe i rullstol, kommer att betraktas som ambulerande i syfte att bedöma prestationspoängen.
• Tillräcklig benmärgsfunktion som visas av: ANC ≥ 1,5 x 109/L, Trombocyter ≥ 100 x 109/L, Hb > 9 g/dL

• Tillräcklig leverfunktion som visas av:

  1. serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN
  2. ALT och AST ≤ 2,5x ULN
• INR ≤ 1,5. (Antikoagulation är tillåten om mål-INR ≤ 1,5 på en stabil dos warfarin eller på en stabil dos av LMW-heparin i >2 veckor vid tidpunkten för inskrivningen.)
• Tillräcklig njurfunktion: serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
• Fastande serumkolesterol ≤300 mg/dL ELLER ≤ 7,75 mmol/L OCH fastande triglycerider ≤ 2,5 x ULN. OBS: Om en eller båda av dessa tröskelvärden överskrids, kan patienten endast inkluderas efter påbörjad lämplig lipidsänkande medicin.
• Helt återställd från akuta toxiska effekter av tidigare kemoterapi, biologiska modifierare eller strålbehandling
• Eventuella neurologiska brister måste vara stabila i ≥ 1 vecka
• Kan ge undertecknat informerat samtycke (eller samtycke från förälder/vårdnadshavare för minderåriga)

Exklusions kriterier:

• Patienter som för närvarande får medicinska anticancerterapier eller som har fått medicinska anticancerterapier inom 4 veckor efter starten av studieläkemedlet (inklusive kemoterapi, antikroppsbaserad terapi, etc.)
• Strålbehandling till en studiemåltumör inom 1 år före inskrivning, eller någon strålbehandling inom 4 veckor före inskrivning.
• Patienter som har genomgått en större operation eller betydande traumatisk skada inom 4 veckor efter start av studieläkemedlet, patienter som inte har återhämtat sig från biverkningarna av någon större operation (definierad som att de kräver generell anestesi) eller patienter som kan behöva en större operation under kursen av studien
• Tidigare behandling med något prövningsläkemedel inom de föregående 4 veckorna
• Patienter som får kronisk, systemisk behandling med kortikosteroider eller annat immunsuppressivt medel. Topikala eller inhalerade kortikosteroider är tillåtna.
• Patienter ska inte få immunisering med försvagade levande vacciner inom en vecka efter att studien påbörjats eller under studieperioden. Nära kontakt med dem som har fått försvagade levande vacciner bör undvikas under behandling med everolimus. Exempel på levande vacciner inkluderar intranasal influensa, mässling, påssjuka, röda hund, oral polio, BCG, gula febern, varicella och TY21a tyfusvacciner.
• Okontrollerade hjärn- eller leptomeningeala metastaser, inklusive patienter som fortsätter att behöva glukokortikoider för hjärn- eller leptomeningeala metastaser
• Andra maligniteter under de senaste 3 åren förutom adekvat behandlat karcinom i livmoderhalsen eller basal- eller skivepitelcancer i huden.

• Patienter som har några allvarliga och/eller okontrollerade medicinska tillstånd eller andra tillstånd som kan påverka deras deltagande i studien såsom:

  1. Symtomatisk kongestiv hjärtsvikt av New York heart Association klass III eller IV
  2. instabil angina pectoris, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, hjärtinfarkt inom 6 månader efter start av studieläkemedlet, allvarlig okontrollerad hjärtarytmi eller någon annan kliniskt signifikant hjärtsjukdom
  3. allvarligt nedsatt lungfunktion definierad som spirometri och DLCO som är 50 % av det normala förväntade värdet och/eller 02-mättnad som är 88 % eller mindre i vila på rumsluft
  4. okontrollerad diabetes enligt definitionen av fastande serumglukos >1,5 x ULN (Obs: Optimal glykemisk kontroll bör uppnås innan försöksbehandling påbörjas.)
  5. aktiva (akuta eller kroniska) eller okontrollerade svåra infektioner
  6. leversjukdom som cirros eller gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C).

Obs: En detaljerad bedömning av Hepatit B/C medicinsk historia och riskfaktorer måste göras vid screening för alla patienter. HBV DNA och HCV RNA PCR-test krävs vid screening för alla patienter med positiv medicinsk historia baserat på riskfaktorer och/eller bekräftelse av tidigare HBV/HCV-infektion.

• En känd historia av HIV-seropositivitet
• Nedsatt mag-tarmfunktion eller gastrointestinal sjukdom som avsevärt kan förändra absorptionen av everolimus (t.ex. ulcerös sjukdom, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom eller tunntarmsresektion)
• Patienter med aktiv, blödande diates
• Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar, eller vuxna med reproduktionspotential som inte använder effektiva preventivmetoder. Adekvat preventivmedel måste användas under hela prövningen och i 8 veckor efter den sista dosen av studieläkemedlet, av båda könen. (Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 7 dagar före administrering av everolimus)
• Manlig patient vars sexuella partner(er) är WOCBP som inte är villiga att använda adekvat preventivmedel, under studien och i 8 veckor efter avslutad behandling
• Patienter som tidigare har fått behandling med en mTOR-hämmare (t.ex. sirolimus, temsirolimus, everolimus).
• Patienter med känd överkänslighet mot everolimus eller andra rapamyciner (t.ex. sirolimus, temsirolimus) eller dess hjälpämnen
• Historik av bristande efterlevnad av medicinska regimer
• Patienter som inte vill eller kan följa protokollet