Studio di fase II sull'everolimus (RAD001) in bambini e adulti con neurofibromatosi di tipo 2

Criterio di inclusione:

• Età ≥ 3 anni e superficie corporea ≥ 0,5 m2
• Soddisfa i criteri diagnostici per NF2
• Almeno un tumore cerebrale o spinale volumetricamente misurabile e ≥ 0,5 cc correlato a NF2 (schwannoma, ependimoma, meningioma - conferma istologica non richiesta) con evidenza radiografica di progressione (come progressione inequivocabile alla risonanza magnetica convenzionale o un aumento del volume > 10% entro volumetrico 3D) negli ultimi ≤12 mesi, designato come tumore target primario O Volumetricamente misurabile e ≥ 0,5 cc VS con ipoacusia progressiva omolaterale negli ultimi ≤12 mesi, designato come tumore target primario
• Ipoacusia progressiva Criteri per l'arruolamento: audiogramma che mostra un calo della media del tono puro (PTA) di 10 dB HL a ≥ 2 frequenze non consecutive o consecutive o calo del punteggio di discriminazione vocale (SDS) al di sotto della soglia di differenza critica del 95%, rispetto al precedente audiogramma ≤ 1 anno prima.
• Karnofsky/Lansky performance status (PS) 50-100%. Nota: i pazienti che non sono in grado di camminare a causa della paralisi, ma che sono su una sedia a rotelle, saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione del punteggio delle prestazioni.
• Adeguata funzionalità del midollo osseo come dimostrato da: ANC ≥ 1,5 x 109/L, piastrine ≥ 100 x 109/L, Hb > 9 g/dL

• Adeguata funzionalità epatica come mostrato da:

  1. bilirubina sierica ≤ 1,5 x ULN
  2. ALT e AST ≤ 2,5x ULN
• EUR ≤ 1,5. (L'anticoagulazione è consentita se l'INR target ≤ 1,5 con una dose stabile di warfarin o con una dose stabile di eparina a basso peso molecolare per > 2 settimane al momento dell'arruolamento.)
• Funzionalità renale adeguata: creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN
• Colesterolo sierico a digiuno ≤300 mg/dL O ≤ 7,75 mmol/L E trigliceridi a digiuno ≤ 2,5 x ULN. NOTA: Nel caso in cui una o entrambe queste soglie vengano superate, il paziente può essere incluso solo dopo l'inizio di un appropriato trattamento ipolipemizzante.
• Completamente recuperato dagli effetti tossici acuti di qualsiasi precedente chemioterapia, modificatori biologici o radioterapia
• Eventuali deficit neurologici devono essere stabili per ≥ 1 settimana
• In grado di fornire il consenso informato firmato (o il consenso del genitore/tutore legale per i minori)

Criteri di esclusione:

• Pazienti attualmente in terapia medica antitumorale o che hanno ricevuto terapie mediche antitumorali entro 4 settimane dall'inizio del farmaco in studio (inclusa chemioterapia, terapia a base di anticorpi, ecc.)
• Radioterapia su un tumore bersaglio dello studio entro 1 anno prima dell'arruolamento o qualsiasi radioterapia entro 4 settimane prima dell'arruolamento.
• Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore o una lesione traumatica significativa entro 4 settimane dall'inizio del farmaco in studio, pazienti che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di alcun intervento chirurgico maggiore (definito come richiedente anestesia generale) o pazienti che potrebbero richiedere un intervento chirurgico maggiore durante il corso dello studio
• - Precedente trattamento con qualsiasi farmaco sperimentale nelle 4 settimane precedenti
• Pazienti che ricevono un trattamento sistemico cronico con corticosteroidi o un altro agente immunosoppressore. Sono consentiti corticosteroidi topici o inalatori.
• I pazienti non devono ricevere l'immunizzazione con vaccini vivi attenuati entro una settimana dall'ingresso nello studio o durante il periodo di studio. Durante il trattamento con everolimus deve essere evitato il contatto stretto con coloro che hanno ricevuto vaccini vivi attenuati. Esempi di vaccini vivi includono influenza intranasale, morbillo, parotite, rosolia, poliomielite orale, BCG, febbre gialla, varicella e vaccini contro il tifo TY21a.
• Metastasi cerebrali o leptomeningee non controllate, compresi i pazienti che continuano a richiedere glucocorticoidi per metastasi cerebrali o leptomeningee
• Altri tumori maligni negli ultimi 3 anni ad eccezione del carcinoma della cervice adeguatamente trattato o dei carcinomi a cellule basali o squamose della pelle.

• Pazienti che presentano condizioni mediche gravi e/o incontrollate o altre condizioni che potrebbero influire sulla loro partecipazione allo studio come:

  1. Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica di New York Heart Association Classe III o IV
  2. angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, infarto del miocardio entro 6 mesi dall'inizio del farmaco in studio, grave aritmia cardiaca incontrollata o qualsiasi altra malattia cardiaca clinicamente significativa
  3. funzione polmonare gravemente compromessa come definita come spirometria e DLCO pari al 50% del valore normale previsto e/o saturazione 02 pari o inferiore all'88% a riposo in aria ambiente
  4. diabete non controllato come definito da glicemia a digiuno >1,5 x ULN (Nota: il controllo glicemico ottimale deve essere raggiunto prima di iniziare la terapia di prova).
  5. infezioni gravi attive (acute o croniche) o non controllate
  6. malattia del fegato come cirrosi o grave compromissione epatica (Child-Pugh classe C).

Nota: allo screening di tutti i pazienti deve essere effettuata una valutazione dettagliata dell'anamnesi medica dell'epatite B/C e dei fattori di rischio. I test PCR per HBV DNA e HCV RNA sono richiesti allo screening per tutti i pazienti con anamnesi positiva basata su fattori di rischio e/o conferma di una precedente infezione da HBV/HCV.

• Una storia nota di sieropositività da HIV
• Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale che può alterare significativamente l'assorbimento di everolimus (ad es. malattia ulcerosa, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue)
• Pazienti con una diatesi attiva, sanguinante
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento o adulti con potenziale riproduttivo che non utilizzano metodi di controllo delle nascite efficaci. Deve essere utilizzata una contraccezione adeguata durante lo studio e per 8 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio, da parte di entrambi i sessi. (Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni prima della somministrazione di everolimus)
• Paziente di sesso maschile i cui partner sessuali sono WOCBP che non sono disposti a utilizzare una contraccezione adeguata, durante lo studio e per 8 settimane dopo la fine del trattamento
• Pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con un inibitore di mTOR (ad es. sirolimus, temsirolimus, everolimus).
• Pazienti con nota ipersensibilità a everolimus o ad altre rapamicine (ad es. sirolimus, temsirolimus) o ai suoi eccipienti
• Storia di non conformità ai regimi medici
• Pazienti che non vogliono o non possono rispettare il protocollo