Исследование фазы II эверолимуса (RAD001) у детей и взрослых с нейрофиброматозом 2 типа

Критерии включения:

• Возраст ≥ 3 лет и площадь поверхности тела ≥ 0,5 м2
• Соответствует диагностическим критериям НФ2
• По крайней мере, одна измеримая по объему опухоль головного или спинного мозга, связанная с NF2, размером ≥ 0,5 см3 (шваннома, эпендимома, менингиома — гистологическое подтверждение не требуется) с радиографическими признаками прогрессирования (либо в виде однозначного прогрессирования на обычной МРТ, либо >10% увеличения объема на 3D-волюметрия) за последние ≤12 месяцев, обозначенная как первичная целевая опухоль ИЛИ Волюметрически измеряемая и ≥ 0,5 куб. см VS с ипсилатеральной прогрессирующей потерей слуха за последние ≤12 месяцев, обозначенная как первичная целевая опухоль
• Критерии прогрессирующей потери слуха для зачисления: аудиограмма, показывающая снижение среднего значения чистого тона (PTA) на 10 дБ HL на ≥ 2 непоследовательных или последовательных частотах или снижение показателя разборчивости речи (SDS) ниже порога критической разницы 95% по сравнению с предыдущей аудиограммой ≤ 1 годом ранее.
• Рабочий статус Карновски/Лански (PS) 50-100%. Примечание. Пациенты, которые не могут ходить из-за паралича, но передвигаются в инвалидной коляске, будут считаться амбулаторными для оценки показателей работоспособности.
• Адекватная функция костного мозга, о чем свидетельствуют: ANC ≥ 1,5 x 109/л, тромбоциты ≥ 100 x 109/л, Hb > 9 г/дл.

• Адекватная функция печени, о чем свидетельствуют:

  1. билирубин сыворотки ≤ 1,5 x ULN
  2. АЛТ и АСТ ≤ 2,5x ВГН
• МНО ≤ 1,5. (Антикоагулянтная терапия разрешена, если целевое МНО ≤ 1,5 при стабильной дозе варфарина или при стабильной дозе низкомолекулярного гепарина в течение >2 недель на момент включения в исследование.)
• Адекватная функция почек: креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ULN
• Холестерин сыворотки натощак ≤300 мг/дл ИЛИ ≤ 7,75 ммоль/л И триглицериды натощак ≤ 2,5 x ULN. ПРИМЕЧАНИЕ. В случае превышения одного или обоих этих пороговых значений пациент может быть включен только после начала приема соответствующих гиполипидемических препаратов.
• Полностью вылечился от острых токсических эффектов любой предшествующей химиотерапии, биологических модификаторов или лучевой терапии.
• Любой неврологический дефицит должен оставаться стабильным в течение ≥ 1 недели.
• Возможность предоставить подписанное информированное согласие (или согласие родителя/законного опекуна для несовершеннолетних)

Критерий исключения:

• Пациенты, которые в настоящее время получают медицинскую противораковую терапию или которые получали медицинскую противораковую терапию в течение 4 недель после начала приема исследуемого препарата (включая химиотерапию, терапию на основе антител и т. д.)
• Лучевая терапия опухоли-мишени исследования в течение 1 года до включения в исследование или любая лучевая терапия в течение 4 недель до включения в исследование.
• Пациенты, перенесшие серьезную операцию или серьезное травматическое повреждение в течение 4 недель до начала приема исследуемого препарата, пациенты, которые не оправились от побочных эффектов какой-либо серьезной операции (определяемой как требующая общей анестезии), или пациенты, которым может потребоваться серьезная операция во время курса. исследования
• Предшествующее лечение любым исследуемым препаратом в течение предшествующих 4 недель
• Пациенты, получающие хроническое системное лечение кортикостероидами или другими иммунодепрессантами. Разрешены местные или ингаляционные кортикостероиды.
• Пациенты не должны получать иммунизацию аттенуированными живыми вакцинами в течение одной недели после включения в исследование или в течение периода исследования. Во время лечения эверолимусом следует избегать тесного контакта с теми, кто получил аттенуированные живые вакцины. Примеры живых вакцин включают интраназальные вакцины против гриппа, кори, эпидемического паротита, краснухи, орального полиомиелита, БЦЖ, желтой лихорадки, ветряной оспы и брюшного тифа TY21a.
• Неконтролируемые метастазы в головной мозг или лептоменингеальные метастазы, включая пациентов, которым по-прежнему требуются глюкокортикоиды для лечения метастазов в головной мозг или лептоменингеальные
• Другие злокачественные новообразования в течение последних 3 лет, за исключением адекватно леченной карциномы шейки матки или базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи.

• Пациенты с тяжелыми и/или неконтролируемыми заболеваниями или другими состояниями, которые могут повлиять на их участие в исследовании, например:

  1. Симптоматическая застойная сердечная недостаточность класса III или IV по Нью-Йоркской сердечной ассоциации
  2. нестабильная стенокардия, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после начала приема исследуемого препарата, серьезная неконтролируемая сердечная аритмия или любое другое клинически значимое сердечное заболевание
  3. серьезное нарушение функции легких, определяемое по спирометрии и DLCO, которое составляет 50% от нормального прогнозируемого значения, и/или сатурация O2, которая составляет 88% или менее в состоянии покоя на комнатном воздухе
  4. неконтролируемый диабет, определяемый уровнем глюкозы в сыворотке крови натощак >1,5 x ULN (Примечание: перед началом пробной терапии необходимо достичь оптимального гликемического контроля).
  5. активные (острые или хронические) или неконтролируемые тяжелые инфекции
  6. заболевания печени, такие как цирроз или тяжелая печеночная недостаточность (класс С по Чайлд-Пью).

Примечание. При скрининге всех пациентов необходимо провести детальную оценку истории болезни гепатита В/С и факторов риска. ПЦР-тестирование на ДНК ВГВ и РНК ВГС требуется при скрининге всех пациентов с положительным анамнезом на основании факторов риска и/или подтверждения предшествующей инфекции ВГВ/ВГС.

• Известная история серопозитивности к ВИЧ
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта или желудочно-кишечные заболевания, которые могут значительно изменить всасывание эверолимуса (например, язвенная болезнь, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки)
• Больные с активным геморрагическим диатезом
• Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или взрослые репродуктивного возраста, которые не используют эффективные методы контроля над рождаемостью. Адекватная контрацепция должна использоваться на протяжении всего исследования и в течение 8 недель после приема последней дозы исследуемого препарата представителями обоих полов. (У женщин детородного возраста должен быть отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность в течение 7 дней до введения эверолимуса)
• Пациент мужского пола, чьи половые партнеры являются WOCBP и не желают использовать адекватную контрацепцию во время исследования и в течение 8 недель после окончания лечения.
• Пациенты, ранее получавшие лечение ингибитором mTOR (например, сиролимусом, темсиролимусом, эверолимусом).
• Пациенты с известной гиперчувствительностью к эверолимусу или другим рапамицинам (например, сиролимусу, темсиролимусу) или к их вспомогательным веществам.
• История несоблюдения медицинских режимов
• Пациенты, не желающие или неспособные соблюдать протокол