Phase-II-Studie mit Everolimus (RAD001) bei Kindern und Erwachsenen mit Neurofibromatose Typ 2

Einschlusskriterien:

• Alter ≥ 3 Jahre und Körperoberfläche ≥ 0,5 m2
• Erfüllt die diagnostischen Kriterien für NF2
• Mindestens ein volumetrisch messbarer und ≥ 0,5 cc NF2-bedingter Gehirn- oder Wirbelsäulentumor (Schwannom, Ependymom, Meningeom – histologische Bestätigung nicht erforderlich) mit röntgenologischem Nachweis einer Progression (entweder als eindeutige Progression im konventionellen MRT oder als Volumenzunahme von > 10 % durch 3D-Volumetrie) über die letzten ≤ 12 Monate, bezeichnet als primärer Zieltumor ODER Volumetrisch messbar und ≥ 0,5 cc VS mit ipsilateralem fortschreitendem Hörverlust über die letzten ≤ 12 Monate, bezeichnet als primärer Zieltumor
• Progressives Hörverlustkriterium für die Aufnahme: Audiogramm, das einen Abfall des Reintondurchschnitts (PTA) von 10 dB HL bei ≥ 2 nicht aufeinanderfolgenden oder aufeinanderfolgenden Frequenzen oder einen Abfall des Sprachunterscheidungswerts (SDS) unter die Schwelle der kritischen Differenz von 95 % im Vergleich zum vorherigen Audiogramm ≤ 1 zeigt Jahr vor.
• Karnofsky/Lansky Leistungsstatus (PS) 50-100%. Hinweis: Patienten, die aufgrund einer Lähmung nicht gehen können, aber im Rollstuhl sitzen, gelten für die Bewertung der Leistungsbewertung als gehfähig.
• Angemessene Knochenmarkfunktion wie gezeigt durch: ANC ≥ 1,5 x 109/L, Blutplättchen ≥ 100 x 109/L, Hb > 9 g/dL

• Angemessene Leberfunktion wie gezeigt durch:

  1. Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN
  2. ALT und AST ≤ 2,5 x ULN
• INR ≤ 1,5. (Antikoagulation ist zulässig, wenn die Ziel-INR ≤ 1,5 bei einer stabilen Dosis Warfarin oder bei einer stabilen Dosis LMW-Heparin für > 2 Wochen zum Zeitpunkt der Registrierung ist.)
• Angemessene Nierenfunktion: Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
• Nüchtern-Serumcholesterin ≤ 300 mg/dl ODER ≤ 7,75 mmol/l UND Nüchtern-Triglyceride ≤ 2,5 x ULN. HINWEIS: Falls einer oder beide dieser Schwellenwerte überschritten werden, kann der Patient nur nach Einleitung einer geeigneten lipidsenkenden Medikation aufgenommen werden.
• Vollständig erholt von akuten toxischen Wirkungen einer früheren Chemotherapie, biologischen Modifikatoren oder Strahlentherapie
• Alle neurologischen Defizite müssen für ≥ 1 Woche stabil sein
• Kann eine unterschriebene Einverständniserklärung abgeben (oder die Zustimmung eines Elternteils/Erziehungsberechtigten bei Minderjährigen)

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die derzeit medizinische Krebstherapien erhalten oder innerhalb von 4 Wochen nach Beginn des Studienmedikaments medizinische Krebstherapien erhalten haben (einschließlich Chemotherapie, antikörperbasierte Therapie usw.)
• Strahlentherapie eines Zieltumors der Studie innerhalb von 1 Jahr vor der Aufnahme oder jegliche Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor der Aufnahme.
• Patienten, die sich innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienmedikation einer größeren Operation oder einer signifikanten traumatischen Verletzung unterzogen haben, Patienten, die sich nicht von den Nebenwirkungen einer größeren Operation (definiert als Vollnarkose erforderlich) erholt haben, oder Patienten, die während des Kurses möglicherweise einer größeren Operation bedürfen des Studiums
• Vorherige Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb der vorangegangenen 4 Wochen
• Patienten, die eine chronische, systemische Behandlung mit Kortikosteroiden oder einem anderen immunsuppressiven Mittel erhalten. Topische oder inhalative Kortikosteroide sind erlaubt.
• Patienten sollten innerhalb einer Woche nach Studieneintritt oder während des Studienzeitraums keine Immunisierung mit attenuierten Lebendimpfstoffen erhalten. Enger Kontakt mit Personen, die attenuierte Lebendimpfstoffe erhalten haben, sollte während der Behandlung mit Everolimus vermieden werden. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind intranasale Influenza-, Masern-, Mumps-, Röteln-, orale Polio-, BCG-, Gelbfieber-, Windpocken- und TY21a-Typhus-Impfstoffe.
• Unkontrollierte Hirn- oder leptomeningeale Metastasen, einschließlich Patienten, die wegen Hirn- oder leptomeningealen Metastasen weiterhin Glukokortikoide benötigen
• Andere maligne Erkrankungen innerhalb der letzten 3 Jahre außer adäquat behandeltem Karzinom des Gebärmutterhalses oder Basal- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut.

• Patienten mit schweren und/oder unkontrollierten Erkrankungen oder anderen Erkrankungen, die ihre Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten, wie z.

  1. Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association
  2. instabile Angina pectoris, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der Studienmedikation, schwere unkontrollierte Herzrhythmusstörungen oder andere klinisch signifikante Herzerkrankungen
  3. Schwer beeinträchtigte Lungenfunktion, definiert als Spirometrie und DLCO, die 50 % des normalen vorhergesagten Werts beträgt, und/oder O2-Sättigung, die 88 % oder weniger in Ruhe an Raumluft beträgt
  4. unkontrollierter Diabetes, definiert durch Nüchtern-Serumglukose > 1,5 x ULN (Hinweis: Eine optimale glykämische Kontrolle sollte vor Beginn der Studientherapie erreicht werden.)
  5. aktive (akute oder chronische) oder unkontrollierte schwere Infektionen
  6. Lebererkrankungen wie Zirrhose oder schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C).

Hinweis: Bei allen Patienten muss beim Screening eine detaillierte Beurteilung der Hepatitis B/C-Anamnese und der Risikofaktoren erfolgen. HBV-DNA- und HCV-RNA-PCR-Tests sind beim Screening für alle Patienten mit positiver Krankengeschichte auf der Grundlage von Risikofaktoren und/oder Bestätigung einer früheren HBV/HCV-Infektion erforderlich.

• Eine bekannte Vorgeschichte von HIV-Seropositivität
• Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Magen-Darm-Erkrankung, die die Resorption von Everolimus erheblich verändern kann (z. B. Ulzeration, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion)
• Patienten mit einer aktiven, blutenden Diathese
• Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder Erwachsene im gebärfähigen Alter, die keine wirksamen Verhütungsmethoden anwenden. Während der gesamten Studie und für 8 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments muss von beiden Geschlechtern eine angemessene Empfängnisverhütung angewendet werden. (Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor der Verabreichung von Everolimus ein negativer Schwangerschaftstest im Urin oder Serum vorliegen.)
• Männlicher Patient, dessen Sexualpartner WOCBP sind und nicht bereit sind, während der Studie und für 8 Wochen nach Ende der Behandlung eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden
• Patienten, die zuvor mit einem mTOR-Inhibitor (z. B. Sirolimus, Temsirolimus, Everolimus) behandelt wurden.
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Everolimus oder anderen Rapamycinen (z. B. Sirolimus, Temsirolimus) oder seinen sonstigen Bestandteilen
• Vorgeschichte der Nichteinhaltung medizinischer Therapien
• Patienten, die das Protokoll nicht einhalten wollen oder können