Étude de phase II sur l'évérolimus (RAD001) chez les enfants et les adultes atteints de neurofibromatose de type 2

Critère d'intégration:

• Âge ≥ 3 ans et surface corporelle ≥ 0,5 m2
• Répond aux critères diagnostiques de la NF2
• Au moins une tumeur cérébrale ou rachidienne volumétriquement mesurable et ≥ 0,5 cc liée à la NF2 (schwannome, épendymome, méningiome - confirmation histologique non requise) avec preuve radiographique de progression (soit une progression sans équivoque sur l'IRM conventionnelle, soit une augmentation de volume> 10 % par Volumétrie 3D) au cours des ≤12 derniers mois, désignée comme la tumeur cible principale OU Volumétriquement mesurable et VS ≥ 0,5 cc avec perte auditive progressive ipsilatérale au cours des ≤12 derniers mois, désignée comme la tumeur cible principale
• Critères de perte auditive progressive pour l'inscription : audiogramme montrant une baisse de la moyenne tonale pure (PTA) de 10 dB HL à ≥ 2 fréquences non consécutives ou consécutives ou une baisse du score de discrimination de la parole (SDS) en dessous du seuil de différence critique de 95 %, par rapport à l'audiogramme précédent ≤ 1 année précédente.
• Statut de performance de Karnofsky/Lansky (PS) 50-100 %. Remarque : Les patients incapables de marcher en raison d'une paralysie, mais qui sont debout dans un fauteuil roulant, seront considérés comme ambulatoires aux fins de l'évaluation du score de performance.
• Fonction adéquate de la moelle osseuse, illustrée par : NAN ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L, Hb > 9 g/dL

• Fonction hépatique adéquate, comme le montrent :

  1. bilirubine sérique ≤ 1,5 x LSN
  2. ALT et AST ≤ 2,5x LSN
• RIN ≤ 1,5. (L'anticoagulation est autorisée si l'INR cible ≤ 1,5 sur une dose stable de warfarine ou sur une dose stable d'héparine LMW pendant> 2 semaines au moment de l'inscription.)
• Fonction rénale adéquate : créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN
• Cholestérol sérique à jeun ≤ 300 mg/dL OU ≤ 7,75 mmol/L ET triglycérides à jeun ≤ 2,5 x LSN. REMARQUE : Si l'un de ces seuils ou les deux sont dépassés, le patient ne peut être inclus qu'après l'initiation d'un médicament hypolipémiant approprié.
• Entièrement récupéré des effets toxiques aigus de toute chimiothérapie, modificateurs biologiques ou radiothérapie antérieurs
• Tout déficit neurologique doit être stable pendant ≥ 1 semaine
• Capable de fournir un consentement éclairé signé (ou le consentement du parent/tuteur légal pour les mineurs)

Critère d'exclusion:

• Les patients recevant actuellement des thérapies anticancéreuses médicales ou qui ont reçu des thérapies anticancéreuses médicales dans les 4 semaines suivant le début du médicament à l'étude (y compris la chimiothérapie, la thérapie à base d'anticorps, etc.)
• Radiothérapie sur une tumeur cible de l'étude dans l'année précédant l'inscription, ou toute radiothérapie dans les 4 semaines précédant l'inscription.
• Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure ou une blessure traumatique importante dans les 4 semaines suivant le début du médicament à l'étude, patients qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'une intervention chirurgicale majeure (définie comme nécessitant une anesthésie générale) ou patients pouvant nécessiter une intervention chirurgicale majeure pendant le cours de l'étude
• Traitement antérieur avec tout médicament expérimental au cours des 4 semaines précédentes
• Patients recevant un traitement systémique chronique avec des corticostéroïdes ou un autre agent immunosuppresseur. Les corticostéroïdes topiques ou inhalés sont autorisés.
• Les patients ne doivent pas être immunisés avec des vaccins vivants atténués dans la semaine suivant l'entrée à l'étude ou pendant la période d'étude. Tout contact étroit avec des personnes ayant reçu des vaccins vivants atténués doit être évité pendant le traitement par l'évérolimus. Des exemples de vaccins vivants comprennent les vaccins intranasaux contre la grippe, la rougeole, les oreillons, la rubéole, la poliomyélite orale, le BCG, la fièvre jaune, la varicelle et la typhoïde TY21a.
• Métastases cérébrales ou leptoméningées non contrôlées, y compris les patients qui continuent d'avoir besoin de glucocorticoïdes pour les métastases cérébrales ou leptoméningées
• Autres tumeurs malignes au cours des 3 dernières années, à l'exception d'un carcinome du col de l'utérus correctement traité ou d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau.

• Les patients qui ont des conditions médicales graves et/ou incontrôlées ou d'autres conditions qui pourraient affecter leur participation à l'étude telles que :

  1. Insuffisance cardiaque congestive symptomatique de classe III ou IV de la New York Heart Association
  2. angine de poitrine instable, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant le début du médicament à l'étude, arythmie cardiaque grave non contrôlée ou toute autre maladie cardiaque cliniquement significative
  3. fonction pulmonaire gravement altérée telle que définie par la spirométrie et la DLCO qui est de 50 % de la valeur normale prédite et/ou la saturation en 02 qui est de 88 % ou moins au repos à l'air ambiant
  4. diabète non contrôlé tel que défini par une glycémie à jeun> 1,5 x LSN (Remarque : un contrôle glycémique optimal doit être atteint avant de commencer le traitement d'essai.)
  5. infections graves actives (aiguës ou chroniques) ou non contrôlées
  6. une maladie du foie telle qu'une cirrhose ou une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C).

Remarque : Une évaluation détaillée des antécédents médicaux et des facteurs de risque de l'hépatite B/C doit être effectuée lors du dépistage pour tous les patients. Les tests PCR de l'ADN du VHB et de l'ARN du VHC sont requis lors du dépistage pour tous les patients ayant des antécédents médicaux positifs basés sur des facteurs de risque et/ou la confirmation d'une infection antérieure par le VHB/VHC.

• Antécédents connus de séropositivité au VIH
• Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption de l'évérolimus (par exemple, maladie ulcéreuse, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle)
• Patients avec une diathèse hémorragique active
• Les patientes enceintes ou qui allaitent, ou les adultes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthode de contraception efficace. Une contraception adéquate doit être utilisée tout au long de l'essai et pendant 8 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude, par les deux sexes. (Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 7 jours précédant l'administration d'évérolimus)
• Patient de sexe masculin dont le ou les partenaires sexuels sont des WOCBP qui ne souhaitent pas utiliser une contraception adéquate, pendant l'étude et pendant 8 semaines après la fin du traitement
• Patients ayant déjà reçu un traitement avec un inhibiteur de mTOR (par exemple, sirolimus, temsirolimus, évérolimus).
• Patients présentant une hypersensibilité connue à l'évérolimus ou à d'autres rapamycines (par exemple, sirolimus, temsirolimus) ou à ses excipients
• Antécédents de non-observance des régimes médicaux
• Patients refusant ou incapables de se conformer au protocole