Fase II-studie av Everolimus (RAD001) hos barn og voksne med nevrofibromatose type 2

Inklusjonskriterier:

• Alder ≥ 3 år og kroppsoverflate ≥ 0,5 m2
• Oppfyller diagnostiske kriterier for NF2
• Minst én volumetrisk målbar og ≥ 0,5 cc NF2-relatert hjerne- eller spinaltumor (schwannom, ependymom, meningiom - histologisk bekreftelse ikke nødvendig) med radiografisk bevis på progresjon (enten som utvetydig progresjon på konvensjonell MR, eller >10 % volumøkning med 3D volumetri) i løpet av de siste ≤12 månedene, utpekt som den primære målsvulsten ELLER volumetrisk målbar og ≥ 0,5 cc VS med ipsilateralt progressivt hørselstap i løpet av de siste ≤12 månedene, utpekt som den primære målsvulsten
• Progressive hørselstapkriterier for registrering: Audiogram som viser et fall i gjennomsnittlig ren tone (PTA) på 10dB HL ved ≥ 2 ikke-konsekutive eller påfølgende frekvenser eller fall i talediskrimineringsscore (SDS) under 95 % kritisk forskjellsterskel, sammenlignet med tidligere audiogram ≤ 1 år før.
• Karnofsky/Lansky ytelsesstatus (PS) 50-100 %. Merk: Pasienter som ikke er i stand til å gå på grunn av lammelser, men som sitter i rullestol, vil bli ansett som ambulerende for å vurdere prestasjonsskåren.
• Tilstrekkelig benmargsfunksjon som vist ved: ANC ≥ 1,5 x 109/L, Blodplater ≥ 100 x 109/L, Hb > 9 g/dL

• Tilstrekkelig leverfunksjon som vist ved:

  1. serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN
  2. ALT og AST ≤ 2,5x ULN
• INR ≤ 1,5. (Antikoagulasjon er tillatt hvis mål-INR ≤ 1,5 på en stabil dose warfarin eller på en stabil dose LMW-heparin i >2 uker ved registreringstidspunktet.)
• Tilstrekkelig nyrefunksjon: serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
• Fastende serumkolesterol ≤300 mg/dL ELLER ≤ 7,75 mmol/L OG fastende triglyserider ≤ 2,5 x ULN. MERK: I tilfelle én eller begge av disse tersklene overskrides, kan pasienten bare inkluderes etter oppstart av passende lipidsenkende medisin.
• Fullt gjenopprettet etter akutte toksiske effekter av tidligere kjemoterapi, biologiske modifiseringsmidler eller strålebehandling
• Eventuelle nevrologiske mangler må være stabile i ≥ 1 uke
• Kunne gi signert informert samtykke (eller samtykke fra foreldre/verge for mindreårige)

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som for tiden mottar medisinsk kreftbehandling eller som har mottatt medisinsk kreftbehandling innen 4 uker etter starten av studiemedikamentet (inkludert kjemoterapi, antistoffbasert terapi, etc.)
• Strålebehandling til en studiemålsvulst innen 1 år før registrering, eller enhver strålebehandling innen 4 uker før registrering.
• Pasienter som har hatt en større operasjon eller betydelig traumatisk skade innen 4 uker etter oppstart av studiemedikamentet, pasienter som ikke har kommet seg etter bivirkningene av noen større operasjon (definert som krever generell anestesi) eller pasienter som kan trenge større operasjoner i løpet av kurset av studiet
• Tidligere behandling med et hvilket som helst undersøkelsesmiddel innen de foregående 4 ukene
• Pasienter som får kronisk systemisk behandling med kortikosteroider eller et annet immunsuppressivt middel. Aktuelle eller inhalerte kortikosteroider er tillatt.
• Pasienter bør ikke få immunisering med svekkede levende vaksiner innen én uke etter påbegynt av studien eller i løpet av studieperioden. Nær kontakt med de som har fått svekkede levende vaksiner bør unngås under behandling med everolimus. Eksempler på levende vaksiner inkluderer intranasal influensa, meslinger, kusma, røde hunder, oral polio, BCG, gul feber, varicella og TY21a tyfusvaksiner.
• Ukontrollerte hjerne- eller leptomeningeale metastaser, inkludert pasienter som fortsetter å kreve glukokortikoider for hjerne- eller leptomeningeale metastaser
• Andre maligniteter i løpet av de siste 3 årene bortsett fra tilstrekkelig behandlet karsinom i livmorhalsen eller basal- eller plateepitelkarsinomer i huden.

• Pasienter som har noen alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander eller andre tilstander som kan påvirke deres deltakelse i studien, for eksempel:

  1. Symptomatisk kongestiv hjertesvikt av New York heart Association klasse III eller IV
  2. ustabil angina pectoris, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, hjerteinfarkt innen 6 måneder etter oppstart av studiemedikamentet, alvorlig ukontrollert hjertearytmi eller annen klinisk signifikant hjertesykdom
  3. alvorlig svekket lungefunksjon som definert som spirometri og DLCO som er 50 % av normal forutsagt verdi og/eller 02-metning som er 88 % eller mindre i hvile på romluft
  4. ukontrollert diabetes som definert ved fastende serumglukose >1,5 x ULN (Merk: Optimal glykemisk kontroll bør oppnås før prøvebehandling starter.)
  5. aktive (akutte eller kroniske) eller ukontrollerte alvorlige infeksjoner
  6. leversykdom som skrumplever eller alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh klasse C).

Merk: En detaljert vurdering av Hepatitt B/C sykehistorie og risikofaktorer må gjøres ved screening for alle pasienter. HBV DNA og HCV RNA PCR-testing er nødvendig ved screening for alle pasienter med positiv sykehistorie basert på risikofaktorer og/eller bekreftelse på tidligere HBV/HCV-infeksjon.

• En kjent historie med HIV-seropositivitet
• Nedsatt gastrointestinal funksjon eller gastrointestinal sykdom som kan endre absorpsjonen av everolimus betydelig (f.eks. ulcerøs sykdom, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon)
• Pasienter med aktiv, blødende diatese
• Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer, eller voksne med reproduksjonspotensial som ikke bruker effektive prevensjonsmetoder. Adekvat prevensjon må brukes av begge kjønn under hele forsøket og i 8 uker etter siste dose av studiemedikamentet. (Kvinner i fertil alder må ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 7 dager før administrering av everolimus)
• Mannlig pasient hvis seksuelle partner(e) er WOCBP som ikke er villig til å bruke adekvat prevensjon, under studien og i 8 uker etter avsluttet behandling
• Pasienter som tidligere har fått behandling med en mTOR-hemmer (f.eks. sirolimus, temsirolimus, everolimus).
• Pasienter med kjent overfølsomhet overfor everolimus eller andre rapamyciner (f.eks. sirolimus, temsirolimus) eller hjelpestoffer.
• Historie om manglende overholdelse av medisinske regimer
• Pasienter som ikke vil eller er i stand til å overholde protokollen