Everolimuusin (RAD001) vaiheen II tutkimus lapsilla ja aikuisilla, joilla on tyypin 2 neurofibromatoosi

Sisällyttämiskriteerit:

• Ikä ≥ 3 vuotta ja kehon pinta-ala ≥ 0,5 m2
• Täyttää NF2:n diagnostiset kriteerit
• Vähintään yksi tilavuudellisesti mitattavissa oleva ja ≥ 0,5 cc NF2:een liittyvä aivo- tai selkäydinkasvain (schwannoma, ependymooma, meningiooma – histologista vahvistusta ei vaadita), jonka etenemisestä on radiologista näyttöä (joko yksiselitteisenä etenemisenä tavanomaisessa magneettikuvauksessa tai tilavuuden lisäyksenä >10 % 3D-volumetriikka) viimeisten ≤12 kuukauden ajalta, määritetty ensisijaiseksi kohdekasvaimeksi TAI Volumetrisesti mitattavissa ja ≥ 0,5 cc VS, jolla on ipsilateraalinen progressiivinen kuulonmenetys viimeisten ≤12 kuukauden aikana, määritetty ensisijaiseksi kohdekasvaimeksi
• Progressiivisen kuulon heikkenemisen kriteerit ilmoittautumiselle: Audiogrammi, jossa näkyy 10 dB HL:n puhtaan äänen keskiarvon (PTA) lasku ≥ 2 ei-peräkkäisellä tai peräkkäisellä taajuudella tai puheen erottelupisteen (SDS) lasku alle 95 %:n kriittisen eron kynnyksen verrattuna edelliseen audiogrammiin ≤ 1 vuotta aiemmin.
• Karnofsky/Lansky suorituskykytila ​​(PS) 50-100%. Huomautus: Potilaat, jotka eivät pysty kävelemään halvauksen vuoksi, mutta jotka ovat pyörätuolissa, katsotaan avohoidoksi suoritusarvojen arvioimiseksi.
• Riittävä luuytimen toiminta osoittaa: ANC ≥ 1,5 x 109/l, verihiutaleet ≥ 100 x 109/l, Hb > 9 g/dl

• Riittävä maksan toiminta osoittaa:

  1. seerumin bilirubiini ≤ 1,5 x ULN
  2. ALT ja AST ≤ 2,5x ULN
• INR ≤ 1,5. (Antikoagulaatio on sallittu, jos tavoite INR on ≤ 1,5 vakaalla varfariiniannoksella tai vakaalla LMW-hepariiniannoksella > 2 viikon ajan ilmoittautumishetkellä.)
• Riittävä munuaisten toiminta: seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN
• Seerumin paastokolesteroli ≤ 300 mg/dl TAI ≤ 7,75 mmol/L JA paastotriglyseridit ≤ 2,5 x ULN. HUOMAA: Jos jompikumpi tai molemmat näistä kynnysarvoista ylittyvät, potilas voidaan ottaa mukaan vasta, kun sopiva lipidejä alentava lääkitys on aloitettu.
• Täysin toipunut aiemman kemoterapian, biologisten modifikaattorien tai sädehoidon akuuteista toksisista vaikutuksista
• Kaikkien neurologisten puutteiden on oltava stabiileja ≥ 1 viikon ajan
• Pystyy antamaan allekirjoitetun tietoon perustuvan suostumuksen (tai vanhemman/laillisen huoltajan suostumuksen alaikäisille)

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka saavat parhaillaan lääketieteellisiä syöpähoitoja tai jotka ovat saaneet lääketieteellisiä syöpähoitoja 4 viikon sisällä tutkimuslääkkeen aloittamisesta (mukaan lukien kemoterapia, vasta-ainepohjainen hoito jne.)
• Sädehoito tutkimukseen kohdistuvaan kasvaimeen vuoden sisällä ennen ilmoittautumista tai mikä tahansa sädehoito 4 viikon sisällä ennen osallistumista.
• Potilaat, joille on tehty suuri leikkaus tai merkittävä traumaattinen vamma 4 viikon kuluessa tutkimuslääkkeen aloittamisesta, potilaat, jotka eivät ole toipuneet minkään suuren leikkauksen sivuvaikutuksista (määritelty yleisanestesiaa vaativiksi) tai potilaat, jotka saattavat tarvita suurta leikkausta kurssin aikana tutkimuksesta
• Aikaisempi hoito millä tahansa tutkimuslääkkeellä edellisten 4 viikon aikana
• Potilaat, jotka saavat kroonista systeemistä hoitoa kortikosteroideilla tai muilla immunosuppressiivisilla aineilla. Paikalliset tai inhaloitavat kortikosteroidit ovat sallittuja.
• Potilaita ei tule immunisoida heikennetyillä elävillä rokotteilla viikon kuluessa tutkimukseen osallistumisesta tai tutkimusjakson aikana. Lähikontaktia heikennettyjä eläviä rokotteita saaneiden kanssa tulee välttää everolimuusihoidon aikana. Esimerkkejä elävistä rokotteista ovat nenänsisäinen influenssa-, tuhkarokko-, sikotauti-, vihurirokko-, oraalinen polio-, BCG-, keltakuumerokotteet, vesirokko- ja TY21a-lavantautirokotteet.
• Hallitsemattomat aivo- tai leptomeningeaaliset etäpesäkkeet, mukaan lukien potilaat, jotka tarvitsevat edelleen glukokortikoideja aivo- tai leptomeningeaalisiin metastaaseihin
• Muut pahanlaatuiset kasvaimet viimeisen 3 vuoden aikana, paitsi asianmukaisesti hoidettu kohdunkaulan karsinooma tai ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpä.

• Potilaat, joilla on vakavia ja/tai hallitsemattomia sairauksia tai muita tiloja, jotka voivat vaikuttaa heidän osallistumiseensa tutkimukseen, kuten:

  1. New Yorkin sydänliiton luokan III tai IV oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta
  2. epästabiili angina pectoris, oireinen sydämen vajaatoiminta, sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä tutkimuslääkkeen aloittamisesta, vakava hallitsematon sydämen rytmihäiriö tai mikä tahansa muu kliinisesti merkittävä sydänsairaus
  3. vakavasti heikentynyt keuhkojen toiminta, joka määritellään spirometriaksi ja DLCO:ksi, joka on 50 % normaalista ennustetusta arvosta ja/tai 02 saturaatio, joka on 88 % tai vähemmän levossa huoneilmassa
  4. hallitsematon diabetes, joka määritellään seerumin paastoglukoosipitoisuuden ollessa > 1,5 x ULN (Huomautus: Optimaalinen sokeritasapaino on saavutettava ennen koehoidon aloittamista).
  5. aktiiviset (akuutit tai krooniset) tai hallitsemattomat vakavat infektiot
  6. maksasairaus, kuten kirroosi tai vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-luokka C).

Huomautus: Hepatiitti B/C:n sairaushistorian ja riskitekijöiden yksityiskohtainen arviointi on tehtävä seulonnan yhteydessä kaikille potilaille. HBV DNA- ja HCV RNA PCR-testaus vaaditaan seulonnassa kaikille potilaille, joilla on positiivinen sairaushistoria riskitekijöiden ja/tai aiemman HBV/HCV-infektion varmistuksen perusteella.

• Tunnettu HIV-seropositiivisuuden historia
• Ruoansulatuskanavan toiminnan heikkeneminen tai maha-suolikanavan sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa everolimuusin imeytymistä (esim. haavainen sairaus, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, imeytymishäiriö tai ohutsuolen resektio)
• Potilaat, joilla on aktiivinen verenvuotodiateesi
• Naispotilaat, jotka ovat raskaana tai imettävät, tai lisääntymiskykyiset aikuiset, jotka eivät käytä tehokkaita ehkäisymenetelmiä. Molempien sukupuolten on käytettävä asianmukaista ehkäisyä koko tutkimuksen ajan ja 8 viikon ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen. (Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti 7 päivän kuluessa ennen everolimuusin antamista)
• Miespotilas, jonka seksikumppani(t) on WOCBP ja jotka eivät ole halukkaita käyttämään asianmukaista ehkäisyä tutkimuksen aikana ja 8 viikon ajan hoidon päättymisen jälkeen
• Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin hoitoa mTOR-estäjillä (esim. sirolimuusi, temsirolimuusi, everolimuusi).
• Potilaat, joiden tiedetään olevan yliherkkiä everolimuusille tai muille rapamysiinille (esim. sirolimuusi, temsirolimuusi) tai sen apuaineille
• Lääketieteellisten hoito-ohjelmien noudattamatta jättäminen
• Potilaat, jotka eivät halua tai pysty noudattamaan protokollaa