Fase II-studie van everolimus (RAD001) bij kinderen en volwassenen met neurofibromatose type 2

Inclusiecriteria:

• Leeftijd ≥ 3 jaar en lichaamsoppervlak ≥ 0,5 m2
• Voldoet aan diagnostische criteria voor NF2
• Ten minste één volumetrisch meetbare en ≥ 0,5 cc NF2-gerelateerde hersen- of ruggenmergtumor (schwannoom, ependymoom, meningeoom - histologische bevestiging niet vereist) met radiografisch bewijs van progressie (ofwel als ondubbelzinnige progressie op conventionele MRI, ofwel een volumetoename van >10% met 3D-volumetrie) in de afgelopen ≤12 maanden, aangeduid als de primaire doeltumor OF Volumetrisch meetbaar en ≥ 0,5 cc VS met ipsilateraal progressief gehoorverlies in de afgelopen ≤12 maanden, aangewezen als de primaire doeltumor
• Criteria voor progressief gehoorverlies voor registratie: Audiogram toont daling in Pure Tone Average (PTA) van 10dB HL bij ≥ 2 niet-opeenvolgende of opeenvolgende frequenties of daling in spraakdiscriminatiescore (SDS) onder de 95% kritische verschildrempel, vergeleken met vorig audiogram ≤ 1 jaar ervoor.
• Prestatiestatus Karnofsky/Lansky (PS) 50-100%. Opmerking: Patiënten die niet kunnen lopen vanwege verlamming, maar die in een rolstoel zitten, worden beschouwd als ambulant voor het beoordelen van de prestatiescore.
• Adequate beenmergfunctie zoals blijkt uit: ANC ≥ 1,5 x 109/l, bloedplaatjes ≥ 100 x 109/l, Hb > 9 g/dl

• Adequate leverfunctie zoals blijkt uit:

  1. serumbilirubine ≤ 1,5 x ULN
  2. ALAT en ASAT ≤ 2,5x ULN
• INR ≤ 1,5. (Anticoagulatie is toegestaan ​​als doel-INR ≤ 1,5 op een stabiele dosis warfarine of op een stabiele dosis LMW-heparine gedurende >2 weken op het moment van inschrijving.)
• Adequate nierfunctie: serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN
• Nuchter serumcholesterol ≤300 mg/dL OF ≤ 7,75 mmol/L EN nuchtere triglyceriden ≤ 2,5 x ULN. OPMERKING: In het geval dat één of beide van deze drempels worden overschreden, kan de patiënt alleen worden opgenomen na het starten van de juiste lipidenverlagende medicatie.
• Volledig hersteld van acute toxische effecten van eerdere chemotherapie, biologische modifiers of radiotherapie
• Eventuele neurologische uitval moet ≥ 1 week stabiel zijn
• In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven (of toestemming van ouder/wettelijke voogd voor minderjarigen)

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die momenteel medische antikankertherapieën krijgen of die medische antikankertherapieën hebben gekregen binnen 4 weken na de start van het onderzoeksgeneesmiddel (inclusief chemotherapie, op antilichamen gebaseerde therapie, enz.)
• Bestralingstherapie voor een doeltumor in het onderzoek binnen 1 jaar voorafgaand aan inschrijving, of elke bestralingstherapie binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving.
• Patiënten die binnen 4 weken na de start van het onderzoeksgeneesmiddel een grote operatie of een aanzienlijk traumatisch letsel hebben ondergaan, patiënten die niet hersteld zijn van de bijwerkingen van een grote operatie (gedefinieerd als waarvoor algehele anesthesie nodig is) of patiënten die mogelijk een grote operatie nodig hebben tijdens de kuur van de studie
• Eerdere behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel in de voorafgaande 4 weken
• Patiënten die een chronische, systemische behandeling krijgen met corticosteroïden of een ander immunosuppressivum. Topische of inhalatiecorticosteroïden zijn toegestaan.
• Patiënten mogen binnen een week na aanvang van de studie of tijdens de studieperiode geen immunisatie met verzwakte levende vaccins krijgen. Nauw contact met degenen die verzwakte levende vaccins hebben gekregen, moet tijdens de behandeling met everolimus worden vermeden. Voorbeelden van levende vaccins zijn intranasale griep-, mazelen-, bof-, rubella-, orale polio-, BCG-, gelekoorts-, varicella- en TY21a-tyfusvaccins.
• Ongecontroleerde hersen- of leptomeningeale metastasen, inclusief patiënten die glucocorticoïden nodig blijven hebben voor hersen- of leptomeningeale metastasen
• Andere maligniteiten in de afgelopen 3 jaar behalve adequaat behandeld carcinoom van de baarmoederhals of basaal- of plaveiselcelcarcinomen van de huid.

• Patiënten met ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen of andere aandoeningen die hun deelname aan het onderzoek kunnen beïnvloeden, zoals:

  1. Symptomatisch congestief hartfalen van New York Heart Association klasse III of IV
  2. onstabiele angina pectoris, symptomatisch congestief hartfalen, myocardinfarct binnen 6 maanden na aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel, ernstige ongecontroleerde hartritmestoornissen of enige andere klinisch significante hartziekte
  3. ernstig gestoorde longfunctie zoals gedefinieerd als spirometrie en DLCO die 50% is van de normale voorspelde waarde en/of 02-verzadiging die 88% of minder is in rust op kamerlucht
  4. ongecontroleerde diabetes zoals gedefinieerd door nuchtere serumglucose >1,5 x ULN (Opmerking: optimale glykemische controle moet worden bereikt voordat met de proefbehandeling wordt begonnen.)
  5. actieve (acute of chronische) of ongecontroleerde ernstige infecties
  6. leverziekte zoals cirrose of ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C).

Opmerking: bij de screening van alle patiënten moet een gedetailleerde beoordeling van de medische geschiedenis en risicofactoren van hepatitis B/C worden uitgevoerd. HBV DNA en HCV RNA PCR-testen zijn vereist bij de screening voor alle patiënten met een positieve medische voorgeschiedenis op basis van risicofactoren en/of bevestiging van een eerdere HBV/HCV-infectie.

• Een bekende geschiedenis van hiv-seropositiviteit
• Stoornis van de gastro-intestinale functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van everolimus significant kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekte, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of dunnedarmresectie)
• Patiënten met een actieve, bloedende diathese
• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, of volwassenen die zich kunnen voortplanten en geen effectieve anticonceptie gebruiken. Adequate anticonceptie moet gedurende de hele studie en gedurende 8 weken na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel door beide geslachten worden gebruikt. (Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan de toediening van everolimus een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben)
• Mannelijke patiënt wiens seksuele partner(s) WOCBP zijn en die geen adequate anticonceptie willen gebruiken, tijdens het onderzoek en gedurende 8 weken na het einde van de behandeling
• Patiënten die eerder zijn behandeld met een mTOR-remmer (bijv. Sirolimus, temsirolimus, everolimus).
• Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor everolimus of andere rapamycines (bijv. sirolimus, temsirolimus) of voor de hulpstoffen
• Geschiedenis van niet-naleving van medische regimes
• Patiënten die het protocol niet willen of kunnen naleven