Studie fáze II everolimu (RAD001) u dětí a dospělých s neurofibromatózou typu 2

Kritéria pro zařazení:

• Věk ≥ 3 roky a plocha povrchu těla ≥ 0,5 m2
• Splňuje diagnostická kritéria pro NF2
• Alespoň jeden volumetricky měřitelný a ≥ 0,5 cm3 NF2 související nádor mozku nebo páteře (schwannom, ependymom, meningiom – histologické potvrzení není vyžadováno) s radiografickým průkazem progrese (buď jako jednoznačná progrese na konvenční MRI, nebo zvýšení objemu o > 10 % o 3D volumetrics) za posledních ≤ 12 měsíců, označený jako primární cílový nádor NEBO objemově měřitelný a ≥ 0,5 cc VS s ipsilaterální progresivní ztrátou sluchu za posledních ≤ 12 měsíců, označený jako primární cílový nádor
• Kritéria progresivní sluchové ztráty pro zápis: Audiogram ukazující pokles průměrného čistého tónu (PTA) o 10 dB HL na ≥ 2 nenásledujících nebo po sobě jdoucích frekvencích nebo pokles skóre diskriminace řeči (SDS) pod 95% prahovou hodnotu kritického rozdílu ve srovnání s předchozím audiogramem ≤ 1 před rokem.
• Karnofsky/Lansky výkonnostní stav (PS) 50-100%. Poznámka: Pacienti, kteří nemohou chodit kvůli ochrnutí, ale jsou na invalidním vozíku, budou považováni za ambulantní pro účely hodnocení skóre výkonu.
• Adekvátní funkce kostní dřeně, jak ukazuje: ANC ≥ 1,5 x 109/l, krevní destičky ≥ 100 x 109/l, Hb > 9 g/dl

• Přiměřená funkce jater, jak ukazuje:

  1. sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN
  2. ALT a AST ≤ 2,5x ULN
• INR ≤ 1,5. (Ankoagulace je povolena, pokud cílové INR ≤ 1,5 při stabilní dávce warfarinu nebo při stabilní dávce LMW heparinu po dobu > 2 týdnů v době zařazení.)
• Přiměřená funkce ledvin: sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN
• Sérový cholesterol nalačno ≤ 300 mg/dl NEBO ≤ 7,75 mmol/L A triglyceridy nalačno ≤ 2,5 x ULN. POZNÁMKA: V případě překročení jedné nebo obou těchto prahových hodnot může být pacient zařazen pouze po zahájení vhodné medikace snižující hladinu lipidů.
• Plně se zotavil z akutních toxických účinků jakékoli předchozí chemoterapie, biologických modifikátorů nebo radioterapie
• Jakékoli neurologické deficity musí být stabilní po dobu ≥ 1 týdne
• Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas (nebo souhlas rodiče/zákonného zástupce u nezletilých)

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří v současné době dostávají protinádorovou léčbu nebo kteří podstoupili protinádorovou léčbu do 4 týdnů od zahájení léčby studovaným lékem (včetně chemoterapie, terapie založené na protilátkách atd.)
• Radiační terapie cílového nádoru studie během 1 roku před zařazením do studie nebo jakákoli radiační terapie během 4 týdnů před zařazením.
• Pacienti, kteří prodělali velký chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění během 4 týdnů od zahájení léčby studovaným lékem, pacienti, kteří se nezotabili z vedlejších účinků žádné velké operace (definované jako vyžadující celkovou anestezii) nebo pacienti, kteří mohou v průběhu léčby vyžadovat větší chirurgický zákrok studie
• Předchozí léčba jakýmkoliv hodnoceným lékem během předchozích 4 týdnů
• Pacienti, kteří dostávají chronickou systémovou léčbu kortikosteroidy nebo jiným imunosupresivním prostředkem. Topické nebo inhalační kortikosteroidy jsou povoleny.
• Pacienti by neměli dostávat imunizaci oslabenými živými vakcínami během jednoho týdne od vstupu do studie nebo během období studie. Během léčby everolimem je třeba se vyhnout úzkému kontaktu s těmi, kteří dostali oslabené živé vakcíny. Příklady živých vakcín zahrnují intranazální vakcíny proti chřipce, spalničkám, příušnicím, zarděnkám, orální obrně, BCG, žluté zimnici, planým neštovicím a tyfu TY21a.
• Nekontrolované mozkové nebo leptomeningeální metastázy, včetně pacientů, kteří nadále vyžadují glukokortikoidy pro mozkové nebo leptomeningeální metastázy
• Jiné malignity za poslední 3 roky s výjimkou adekvátně léčeného karcinomu děložního čípku nebo bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže.

• Pacienti, kteří mají jakékoli závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy nebo jiné stavy, které by mohly ovlivnit jejich účast ve studii, jako jsou:

  1. Symptomatické městnavé srdeční selhání podle New York Heart Association třídy III nebo IV
  2. nestabilní angina pectoris, symptomatické městnavé srdeční selhání, infarkt myokardu do 6 měsíců od zahájení léčby studovaným lékem, závažná nekontrolovaná srdeční arytmie nebo jakékoli jiné klinicky významné srdeční onemocnění
  3. vážně narušená funkce plic, jak je definována jako spirometrie a DLCO, které je 50 % normální předpokládané hodnoty a/nebo saturace 02, která je 88 % nebo méně v klidu na vzduchu v místnosti
  4. nekontrolovaný diabetes definovaný sérovou glukózou nalačno > 1,5 x ULN (Poznámka: Před zahájením zkušební léčby by mělo být dosaženo optimální glykemické kontroly.)
  5. aktivní (akutní nebo chronické) nebo nekontrolované závažné infekce
  6. onemocnění jater, jako je cirhóza nebo těžké poškození jater (Child-Pugh třída C).

Poznámka: Při screeningu u všech pacientů musí být provedeno podrobné posouzení anamnézy hepatitidy B/C a rizikových faktorů. Testování HBV DNA a HCV RNA PCR je vyžadováno při screeningu u všech pacientů s pozitivní anamnézou na základě rizikových faktorů a/nebo potvrzení předchozí infekce HBV/HCV.

• Známá historie séropozitivity HIV
• Porucha gastrointestinálních funkcí nebo gastrointestinální onemocnění, které může významně změnit absorpci everolimu (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva)
• Pacienti s aktivní krvácející diatézou
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící, nebo dospělí s reprodukčním potenciálem, kteří nepoužívají účinné metody antikoncepce. Během studie a 8 týdnů po poslední dávce studovaného léku musí být u obou pohlaví používána odpovídající antikoncepce. (Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 7 dnů před podáním everolimu)
• Mužský pacient, jehož sexuálním partnerem (partnery) jsou WOCBP, kteří nejsou ochotni používat vhodnou antikoncepci, během studie a po dobu 8 týdnů po ukončení léčby
• Pacienti, kteří byli předtím léčeni inhibitorem mTOR (např. sirolimus, temsirolimus, everolimus).
• Pacienti se známou přecitlivělostí na everolimus nebo jiné rapamyciny (např. sirolimus, temsirolimus) nebo na jeho pomocné látky
• Historie nedodržování lékařských režimů
• Pacienti, kteří nechtějí nebo nemohou dodržovat protokol