Fase II undersøgelse af Everolimus (RAD001) hos børn og voksne med neurofibromatose type 2

Inklusionskriterier:

• Alder ≥ 3 år og kropsoverflade ≥ 0,5 m2
• Opfylder diagnostiske kriterier for NF2
• Mindst én volumetrisk målbar og ≥ 0,5 cc NF2-relateret hjerne- eller spinaltumor (schwannom, ependymom, meningiom - histologisk bekræftelse ikke påkrævet) med radiografisk bevis for progression (enten som utvetydig progression på konventionel MR eller en >10 % volumenstigning med 3D volumetri) over de seneste ≤12 måneder, udpeget som den primære måltumor ELLER volumetrisk målbar og ≥ 0,5 cc VS med ipsilateralt progressivt høretab over de seneste ≤12 måneder, udpeget som den primære måltumor
• Progressive høretabskriterier for tilmelding: Audiogram, der viser et fald i ren tonegennemsnit (PTA) på 10dB HL ved ≥ 2 ikke-konsekutive eller på hinanden følgende frekvenser eller fald i talediskriminationsscore (SDS) under tærsklen for kritisk forskel på 95 % sammenlignet med tidligere audiogram ≤ 1 år før.
• Karnofsky/Lansky præstationsstatus (PS) 50-100%. Bemærk: Patienter, der er ude af stand til at gå på grund af lammelse, men som sidder oppe i kørestol, vil blive betragtet som ambulante med henblik på at vurdere præstationsscore.
• Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion som vist ved: ANC ≥ 1,5 x 109/L, Blodplader ≥ 100 x 109/L, Hb > 9 g/dL

• Tilstrækkelig leverfunktion som vist ved:

  1. serum bilirubin ≤ 1,5 x ULN
  2. ALT og AST ≤ 2,5x ULN
• INR ≤ 1,5. (Antikoagulering er tilladt, hvis mål-INR ≤ 1,5 på en stabil dosis warfarin eller på en stabil dosis af LMW-heparin i >2 uger på tidspunktet for indskrivning.)
• Tilstrækkelig nyrefunktion: serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
• Fastende serumkolesterol ≤300 mg/dL ELLER ≤ 7,75 mmol/L OG fastende triglycerider ≤ 2,5 x ULN. BEMÆRK: I tilfælde af at en eller begge af disse tærskler overskrides, kan patienten kun inkluderes efter påbegyndelse af passende lipidsænkende medicin.
• Fuldstændig restitueret fra akutte toksiske virkninger af tidligere kemoterapi, biologiske modifikatorer eller strålebehandling
• Eventuelle neurologiske mangler skal være stabile i ≥ 1 uge
• I stand til at give underskrevet informeret samtykke (eller samtykke fra forælder/værge for mindreårige)

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der i øjeblikket modtager medicinske kræftbehandlinger, eller som har modtaget medicinske kræftbehandlinger inden for 4 uger efter starten af ​​studielægemidlet (inklusive kemoterapi, antistofbaseret terapi osv.)
• Strålebehandling til en studiemåltumor inden for 1 år før indskrivning eller enhver strålebehandling inden for 4 uger før indskrivning.
• Patienter, der har gennemgået en større operation eller væsentlig traumatisk skade inden for 4 uger efter start af studielægemidlet, patienter, der ikke er kommet sig over bivirkningerne af nogen større operation (defineret som krævende generel anæstesi) eller patienter, der kan kræve større operation i løbet af forløbet af undersøgelsen
• Forudgående behandling med ethvert forsøgslægemiddel inden for de foregående 4 uger
• Patienter, der får kronisk, systemisk behandling med kortikosteroider eller et andet immunsuppressivt middel. Topiske eller inhalerede kortikosteroider er tilladt.
• Patienter bør ikke modtage immunisering med svækkede levende vacciner inden for en uge efter påbegyndelse af undersøgelsen eller i løbet af undersøgelsesperioden. Tæt kontakt med dem, der har modtaget svækkede levende vacciner, bør undgås under behandling med everolimus. Eksempler på levende vacciner omfatter intranasal influenza, mæslinger, fåresyge, røde hunde, oral polio, BCG, gul feber, varicella og TY21a tyfusvacciner.
• Ukontrollerede hjerne- eller leptomeningeale metastaser, herunder patienter, der fortsat har behov for glukokortikoider til hjerne- eller leptomeningeale metastaser
• Andre maligniteter inden for de seneste 3 år med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet karcinom i livmoderhalsen eller basal- eller pladecellekarcinomer i huden.

• Patienter, der har alvorlige og/eller ukontrollerede medicinske tilstande eller andre tilstande, der kan påvirke deres deltagelse i undersøgelsen, såsom:

  1. Symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens af New York heart Association klasse III eller IV
  2. ustabil angina pectoris, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter start af studielægemidlet, alvorlig ukontrolleret hjertearytmi eller enhver anden klinisk signifikant hjertesygdom
  3. alvorligt nedsat lungefunktion som defineret som spirometri og DLCO, der er 50 % af den normale forudsagte værdi og/eller 02-mætning, der er 88 % eller mindre i hvile på rumluft
  4. ukontrolleret diabetes som defineret ved fastende serumglukose >1,5 x ULN (Bemærk: Optimal glykæmisk kontrol bør opnås, før forsøgsbehandling påbegyndes.)
  5. aktive (akutte eller kroniske) eller ukontrollerede alvorlige infektioner
  6. leversygdom såsom skrumpelever eller alvorlig leverinsufficiens (Child-Pugh klasse C).

Bemærk: En detaljeret vurdering af Hepatitis B/C sygehistorie og risikofaktorer skal foretages ved screening for alle patienter. HBV DNA og HCV RNA PCR-test er påkrævet ved screening for alle patienter med en positiv sygehistorie baseret på risikofaktorer og/eller bekræftelse af tidligere HBV/HCV-infektion.

• En kendt historie med HIV seropositivitet
• Svækkelse af mave-tarmfunktionen eller mave-tarmsygdom, der kan ændre absorptionen af ​​everolimus væsentligt (f.eks. ulcerosa, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion)
• Patienter med en aktiv, blødende diatese
• Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller voksne med reproduktionspotentiale, som ikke bruger effektive præventionsmetoder. Tilstrækkelig prævention skal anvendes af begge køn under hele forsøget og i 8 uger efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. (Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 7 dage før administration af everolimus)
• Mandlig patient, hvis seksuelle partner(e) er WOCBP, som ikke er villig til at bruge tilstrækkelig prævention, under undersøgelsen og i 8 uger efter afslutningen af ​​behandlingen
• Patienter, der tidligere har modtaget behandling med en mTOR-hæmmer (f.eks. sirolimus, temsirolimus, everolimus).
• Patienter med kendt overfølsomhed over for everolimus eller andre rapamyciner (f.eks. sirolimus, temsirolimus) eller dets hjælpestoffer
• Anamnese med manglende overholdelse af medicinske regimer
• Patienter, der ikke vil eller er i stand til at overholde protokollen