Badanie fazy II ewerolimusu (RAD001) u dzieci i dorosłych z nerwiakowłókniakowatością typu 2

Kryteria przyjęcia:

• Wiek ≥ 3 lata i powierzchnia ciała ≥ 0,5 m2
• Spełnia kryteria diagnostyczne dla NF2
• Co najmniej jeden mierzalny objętościowo i ≥ 0,5 cm3 związany z NF2 guz mózgu lub rdzenia (nerwiak, wyściółczak, oponiak – potwierdzenie histologiczne nie jest wymagane) z radiograficznym dowodem progresji (albo jako jednoznaczna progresja w konwencjonalnym MRI, albo >10% zwiększenie objętości przez Wolumetria 3D) w ciągu ostatnich ≤12 miesięcy, oznaczony jako główny guz docelowy LUB Mierzony objętościowo i ≥ 0,5 cm3 VS z postępującym ubytkiem słuchu po tej samej stronie w ciągu ostatnich ≤12 miesięcy, oznaczony jako główny guz docelowy
• Postępujący ubytek słuchu Kryteria rejestracji: Audiogram przedstawiający spadek średniej tonów czystych (PTA) o 10 dB HL przy ≥ 2 nienastępujących po sobie lub następujących po sobie częstotliwościach lub spadek wskaźnika dyskryminacji mowy (SDS) poniżej progu krytycznej różnicy 95%, w porównaniu z poprzednim audiogramem ≤ 1 rok wcześniej.
• Status wydajności Karnofsky'ego / Lansky'ego (PS) 50-100%. Uwaga: Pacjenci, którzy nie mogą chodzić z powodu paraliżu, ale poruszają się na wózku inwalidzkim, zostaną uznani za pacjentów poruszających się w celu oceny wyniku sprawności.
• Odpowiednia czynność szpiku kostnego, na co wskazują: ANC ≥ 1,5 x 109/l, płytki krwi ≥ 100 x 109/l, Hb > 9 g/dl

• Odpowiednia czynność wątroby, na co wskazują:

  1. stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 x GGN
  2. AlAT i AspAT ≤ 2,5x GGN
• INR ≤ 1,5. (Antykoagulacja jest dozwolona, ​​jeśli docelowe INR ≤ 1,5 na stałej dawce warfaryny lub na stałej dawce heparyny LMW przez >2 tygodnie w momencie włączenia).
• Odpowiednia czynność nerek: stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN
• Cholesterol w surowicy na czczo ≤300 mg/dl LUB ≤ 7,75 mmol/l ORAZ trójglicerydy na czczo ≤ 2,5 x GGN. UWAGA: W przypadku przekroczenia jednego lub obu tych progów, pacjenta można włączyć do badania dopiero po rozpoczęciu odpowiedniego leczenia hipolipemizującego.
• Całkowicie wyleczony z ostrych skutków toksycznych jakiejkolwiek wcześniejszej chemioterapii, modyfikatorów biologicznych lub radioterapii
• Wszelkie deficyty neurologiczne muszą być stabilne przez ≥ 1 tydzień
• Możliwość przedstawienia podpisanej świadomej zgody (lub zgody rodzica/opiekuna prawnego w przypadku osób nieletnich)

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci obecnie otrzymujący medyczne terapie przeciwnowotworowe lub którzy otrzymali medyczne terapie przeciwnowotworowe w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku (w tym chemioterapia, terapia oparta na przeciwciałach itp.)
• Radioterapia badanego guza docelowego w ciągu 1 roku przed włączeniem lub jakakolwiek radioterapia w ciągu 4 tygodni przed włączeniem.
• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację lub poważny uraz urazowy w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku, pacjenci, którzy nie ustąpili po skutkach ubocznych jakiejkolwiek poważnej operacji (zdefiniowanej jako wymagający znieczulenia ogólnego) lub pacjenci, którzy mogą wymagać poważnej operacji w trakcie kursu badania
• Wcześniejsze leczenie jakimkolwiek badanym lekiem w ciągu ostatnich 4 tygodni
• Pacjenci otrzymujący przewlekłe, ogólnoustrojowe leczenie kortykosteroidami lub innym lekiem immunosupresyjnym. Dozwolone są miejscowe lub wziewne kortykosteroidy.
• Pacjenci nie powinni otrzymywać immunizacji żywymi atenuowanymi szczepionkami w ciągu jednego tygodnia przed rozpoczęciem badania lub w okresie badania. Podczas leczenia ewerolimusem należy unikać bliskiego kontaktu z osobami, które otrzymały żywe atenuowane szczepionki. Przykłady żywych szczepionek obejmują donosowe szczepionki przeciw grypie, odrze, śwince, różyczce, doustnej polio, BCG, żółtej gorączce, ospie wietrznej i durowi brzusznemu TY21a.
• Niekontrolowane przerzuty do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych, w tym pacjenci, którzy nadal wymagają glikokortykosteroidów z powodu przerzutów do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych
• Inne nowotwory złośliwe w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka szyjki macicy lub raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry.

• Pacjenci, u których występują jakiekolwiek poważne i/lub niekontrolowane schorzenia lub inne schorzenia, które mogą mieć wpływ na ich udział w badaniu, takie jak:

  1. Objawowa zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association
  2. niestabilna dusznica bolesna, objawowa zastoinowa niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku, poważne niekontrolowane zaburzenia rytmu serca lub jakakolwiek inna klinicznie istotna choroba serca
  3. poważnie upośledzona czynność płuc, zdefiniowana jako spirometria i DLCO, która wynosi 50% normalnej wartości przewidywanej i/lub wysycenie 02, które wynosi 88% lub mniej w spoczynku na powietrzu pokojowym
  4. niekontrolowana cukrzyca zdefiniowana jako stężenie glukozy w surowicy na czczo >1,5 x GGN (Uwaga: Optymalną kontrolę glikemii należy uzyskać przed rozpoczęciem terapii próbnej).
  5. aktywne (ostre lub przewlekłe) lub niekontrolowane ciężkie zakażenia
  6. choroby wątroby, takie jak marskość lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg Childa-Pugha).

Uwaga: Podczas badań przesiewowych wszystkich pacjentów należy przeprowadzić szczegółową ocenę historii medycznej zapalenia wątroby typu B/C oraz czynników ryzyka. Testy PCR HBV DNA i HCV RNA są wymagane podczas badań przesiewowych u wszystkich pacjentów z pozytywnym wywiadem chorobowym opartym na czynnikach ryzyka i/lub potwierdzonym wcześniejszym zakażeniu HBV/HCV.

• Znana historia seropozytywności HIV
• Zaburzenia czynności przewodu pokarmowego lub choroby przewodu pokarmowego, które mogą znacząco wpływać na wchłanianie ewerolimusu (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego)
• Pacjenci z czynną skazą krwotoczną
• Pacjentki w ciąży lub karmiące piersią lub osoby dorosłe w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod kontroli urodzeń. W trakcie badania i przez 8 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku obie płci muszą stosować odpowiednią antykoncepcję. (Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 7 dni przed podaniem ewerolimusu)
• Pacjenci płci męskiej, których partnerzy seksualni są WOCBP i nie chcą stosować odpowiedniej antykoncepcji, podczas badania i przez 8 tygodni po zakończeniu leczenia
• Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej leczenie inhibitorem mTOR (np. syrolimusem, temsyrolimusem, ewerolimusem).
• Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na ewerolimus lub inne rapamycyny (np. syrolimus, temsyrolimus) lub na ich substancje pomocnicze
• Historia niezgodności z reżimami lekarskimi
• Pacjenci nie chcą lub nie mogą zastosować się do protokołu