Estudio de fase II de everolimus (RAD001) en niños y adultos con neurofibromatosis tipo 2

Criterios de inclusión:

• Edad ≥ 3 años y superficie corporal ≥ 0,5 m2
• Cumple con los criterios de diagnóstico para NF2
• Al menos un tumor cerebral o espinal relacionado con NF2 medible volumétricamente y ≥ 0,5 cc (schwannoma, ependimoma, meningioma; no se requiere confirmación histológica) con evidencia radiográfica de progresión (ya sea como progresión inequívoca en la resonancia magnética convencional, o un aumento de volumen> 10% por volumétricos 3D) durante los últimos ≤12 meses, designado como el tumor objetivo primario O Medible volumétricamente y ≥ 0,5 cc VS con pérdida auditiva progresiva ipsilateral durante los últimos ≤12 meses, designado como el tumor objetivo primario
• Criterios de pérdida auditiva progresiva para la inscripción: audiograma que muestra una caída en el promedio de tonos puros (PTA) de 10 dB HL en ≥ 2 frecuencias no consecutivas o consecutivas o una caída en la puntuación de discriminación del habla (SDS) por debajo del umbral de diferencia crítica del 95 %, en comparación con el audiograma anterior ≤ 1 año anterior.
• Estado funcional Karnofsky/Lansky (PS) 50-100%. Nota: Los pacientes que no pueden caminar debido a la parálisis, pero que están en una silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a efectos de evaluar la puntuación de rendimiento.
• Función adecuada de la médula ósea como se muestra por: ANC ≥ 1,5 x 109/L, Plaquetas ≥ 100 x 109/L, Hb > 9 g/dL

• Función hepática adecuada como se muestra por:

  1. bilirrubina sérica ≤ 1,5 x LSN
  2. ALT y AST ≤ 2,5x LSN
• INR ≤ 1,5. (Se permite la anticoagulación si el INR objetivo es ≤ 1,5 con una dosis estable de warfarina o con una dosis estable de heparina de bajo peso molecular durante >2 semanas en el momento de la inscripción).
• Función renal adecuada: creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN
• Colesterol sérico en ayunas ≤300 mg/dL O ≤ 7,75 mmol/L Y triglicéridos en ayunas ≤ 2,5 x LSN. NOTA: En caso de que se exceda uno o ambos de estos umbrales, el paciente solo puede ser incluido después de iniciar la medicación hipolipemiante adecuada.
• Completamente recuperado de los efectos tóxicos agudos de cualquier quimioterapia previa, modificadores biológicos o radioterapia
• Cualquier déficit neurológico debe ser estable durante ≥ 1 semana
• Capaz de proporcionar un consentimiento informado firmado (o consentimiento del padre/tutor legal para menores)

Criterio de exclusión:

• Los pacientes que actualmente reciben terapias médicas contra el cáncer o que han recibido terapias médicas contra el cáncer dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del fármaco del estudio (incluida la quimioterapia, la terapia basada en anticuerpos, etc.)
• Radioterapia a un tumor objetivo del estudio dentro del año anterior a la inscripción, o cualquier radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción.
• Pacientes que hayan tenido una cirugía mayor o una lesión traumática significativa dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del fármaco del estudio, pacientes que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de ninguna cirugía mayor (definida como la que requiere anestesia general) o pacientes que puedan requerir una cirugía mayor durante el curso de El estudio
• Tratamiento previo con cualquier fármaco en investigación en las 4 semanas anteriores
• Pacientes que reciben tratamiento sistémico crónico con corticosteroides u otro agente inmunosupresor. Se permiten los corticoides tópicos o inhalados.
• Los pacientes no deben recibir inmunización con vacunas vivas atenuadas dentro de la semana previa al ingreso al estudio o durante el período del estudio. Se debe evitar el contacto cercano con quienes hayan recibido vacunas vivas atenuadas durante el tratamiento con everolimus. Ejemplos de vacunas vivas incluyen influenza intranasal, sarampión, paperas, rubéola, poliomielitis oral, BCG, fiebre amarilla, varicela y vacunas contra la fiebre tifoidea TY21a.
• Metástasis cerebrales o leptomeníngeas no controladas, incluidos pacientes que continúan requiriendo glucocorticoides para metástasis cerebrales o leptomeníngeas
• Otras neoplasias malignas en los últimos 3 años, excepto carcinoma de cuello uterino tratado adecuadamente o carcinomas de células basales o de células escamosas de la piel.

• Pacientes que tengan alguna condición médica grave y/o no controlada u otras condiciones que puedan afectar su participación en el estudio, tales como:

  1. Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática de clase III o IV de la New York Heart Association
  2. angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores al inicio del fármaco del estudio, arritmia cardíaca grave no controlada o cualquier otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa
  3. función pulmonar severamente deteriorada definida como espirometría y DLCO que es 50% del valor normal predicho y/o saturación de O2 que es 88% o menos en reposo con aire ambiente
  4. diabetes no controlada definida por glucosa sérica en ayunas >1,5 x ULN (Nota: se debe lograr un control glucémico óptimo antes de comenzar la terapia de prueba).
  5. Infecciones graves activas (agudas o crónicas) o no controladas
  6. enfermedad hepática como cirrosis o insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C).

Nota: Se debe realizar una evaluación detallada del historial médico de la hepatitis B/C y los factores de riesgo en la selección para todos los pacientes. Se requieren pruebas PCR de ADN del VHB y ARN del VHC en la selección para todos los pacientes con un historial médico positivo basado en factores de riesgo y/o confirmación de infección previa por VHB/VHC.

• Antecedentes conocidos de seropositividad al VIH.
• Deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal que puede alterar significativamente la absorción de everolimus (p. ej., enfermedad ulcerosa, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado no controlados)
• Pacientes con una diátesis hemorrágica activa
• Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando, o adultos en edad reproductiva que no están usando métodos anticonceptivos efectivos. Se debe utilizar un método anticonceptivo adecuado durante todo el ensayo y durante 8 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio, en ambos sexos. (Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 7 días anteriores a la administración de everolimus)
• Paciente masculino cuya(s) pareja(s) sexual(es) son WOCBP que no están dispuestas a utilizar un método anticonceptivo adecuado, durante el estudio y durante las 8 semanas posteriores al final del tratamiento
• Pacientes que hayan recibido tratamiento previo con un inhibidor de mTOR (p. ej., sirolimus, temsirolimus, everolimus).
• Pacientes con hipersensibilidad conocida a everolimus u otras rapamicinas (p. ej., sirolimus, temsirolimus) o a sus excipientes
• Historial de incumplimiento de los regímenes médicos
• Pacientes que no quieren o no pueden cumplir con el protocolo