Sipuleucel-T、CT-011 和环磷酰胺治疗晚期前列腺癌

背景：

• 前列腺癌是最常见的癌症，也是大多数西方国家男性癌症死亡的第二大原因。
• Sipuleucel-T 是 FDA 最近批准的前列腺癌治疗药物，旨在诱导针对 PAP 的免疫反应，PAP 是一种在大多数前列腺癌中表达的抗原。 .
• PD-1/PD-L1 的阻断已被证明可以增强肽癌疫苗在临床前动物模型中的治疗效果。 CT-011是一种针对PD-1受体的人源化IgG1 kappa重组单克隆抗体，可阻断PD-L1与PD-1的相互作用。
• 临床前研究表明，当 CT-011 与低剂量环磷酰胺联合使用时，与 HPV16 E749-57 肽疫苗联合使用可产生协同抗肿瘤作用。
• 鉴于 CT-011 在下调外周耐受性方面的作用及其与环磷酰胺的协同关系，在这项研究中，我们建议使用 CT-011 和低剂量环磷酰胺治疗晚期去势抵抗性疾病患者与Provenge(商标)活化细胞疫苗联合使用的佐剂。

目标：

• 评估 Sipuleucel-T（Provenge（商标））自体活性细胞免疫疗法联合低剂量环磷酰胺治疗晚期去势抵抗性（激素难治性）前列腺癌男性的可行性。
• 确定单独的 Sipuleucel-T（Provenge（商标））自体活性细胞免疫疗法与 Sipuleucel-T（Provenge（商标））联合 CT-011 对比 Sipuleucel-T（Provenge（商标））联合疗法的免疫功效低剂量环磷酰胺和 CT-011 对 PA2024 特异性 IFN-? 患有晚期去势抵抗性前列腺癌的男性的 ELISPOT 反应。
• 次要目标将确定低剂量环磷酰胺/CT-011/Sipuleucel-T（Provenge（商标））组合的耐受性和毒性，并初步确定该方案是否与增加的无进展生存期（PFS）和患者的总生存期 (OS) 以及探索性的增长率。

合格：

• 大于或等于 18 岁且未接受化疗的转移性进行性去势抵抗性前列腺癌定义为进行性疾病的男性（至少间隔 1 周连续两次升高 PSA 值（2.0 ng/mL 是 PSA 的最低起始值), 骨扫描上出现一个或多个新病变，Recist 1.1 进行性疾病）。
• 必须满足最低器官安全要求和自先前治疗以来的时间长度。
• 可能没有活动性感染、自身免疫性疾病或需要免疫抑制治疗。

设计：

第 1 部分：初步评估低剂量环磷酰胺给药后产生 Sipuleucel-T 的可行性，并将使用标准 3 + 3 设计对 250 mg/m2 或 125 mg/m2 环磷酰胺的剂量进行评估。 最初 3 名患者将在第一个周期的第 -1 天（第一次输注 Sipuleucel-T 前一天）接受环磷酰胺。 所有患者将在第 0 天接受 Sipuleucel-T 细胞输注。Sipuleucel-T 细胞输注将每两周重复一次，总共三个周期。 如果在输注环磷酰胺后获得的单采血液成分术无法生成 Sipuleucel-T 活性细胞免疫疗法，该疗法符合 FDA 批准的 Dendreon 分析证书（ COA ）发布标准，则将进行第二次单采血液成分术。 在第 2 次或第 3 次计划的 Sipuleucel-T 输注中两次单采后两次尝试生成 Sipuleucel-T 产品失败将被视为一名患者未能满足释放标准。