下丘脑 GnRH 脉冲发生器对雌二醇和孕激素抑制的敏感性评估

青春期早期或青春期期间发生的青春期高雄激素血症（雄激素分泌过多）似乎是成人多囊卵巢综合征 (PCOS) 的先兆。 PCOS 影响美国约 6% 的育龄妇女。 患有这种疾病的人通常会出现月经不调、面部和身体毛发过多以及体重增加。 PCOS 也是不孕不育的主要原因。 患有 PCOS 的女性在青少年时期经常报告月经周期不规律。 对月经不调的青少年进行的一项研究表明，一些受试者在成熟时内分泌功能会恢复正常，而大多数受试者会维持高雄激素血症，同时伴有高水平的黄体生成素 (LH) 和多囊卵巢。 此外，血清雄激素水平高的女孩成年后的生育率往往较低。

我们认为成人 PCOS，或许还有青春期高雄激素血症，部分是由于垂体和卵巢激素失调所致。 LH 和促卵泡激素 (FSH) 的合成和分泌主要受促性腺激素释放激素 (GnRH) 的调节。 LH 和 FSH 均由同一促性腺激素细胞分泌，GnRH 刺激该细胞的频率部分决定了释放哪种激素。 在灵长类动物中，快速的 GnRH 频率（约 1 次脉冲/小时）有利于 LH 分泌，而较慢的 GnRH 刺激（1 次脉冲/3 小时或更少）有利于 FSH 释放。 在正常女性中，激素水平的周期性上升和下降控制卵泡成熟和排卵。 早期研究表明，卵泡期 FSH 最初占优势，随后雌二醇 (E2) 升高。 在卵泡晚期，由于 GnRH 分泌增加，LH 增加。 排卵后，E2 和 P 水平升高会降低 GnRH 脉冲频率，从而使 FSH 升高，从而促进下一个卵泡成熟周期。

成人 PCOS 的一个特征是 LH 平均血清水平升高和 LH 脉冲频率增加，这可能是由于下丘脑过度分泌 GnRH 对垂体的刺激增加。 由于患有 PCOS 的女性保持高水平的 LH 和低水平的 FSH，因此卵泡成熟和排卵不会正常发生。 与年龄匹配的对照组相比，青春期患有高雄激素血症的女孩 LH 脉冲频率也会增加。

如果能在青春期成熟之前或期间有效治疗高雄激素血症青少年，就有可能避免成年临床 PCOS 的发展。 高雄激素血症和 PCOS 的一个可能原因是 GnRH 脉冲调制缺陷，这通常随着青春期的进展而发生。 GnRH 由称为下丘脑的大脑部分分泌。 在正常的青春期成熟中，睡眠期间 GnRH 脉冲分泌的增加会刺激 LH 和卵巢 E2 和 P 的分泌。 这些激素的反馈减少了白天的 GnRH 脉冲，启动了卵巢-下丘脑反馈调节周期，该周期成熟为正常排卵周期中所见的模式。 最近的研究表明，E2 和 P 可以减缓患有 PCOS 的成年女性的 LH 脉冲，但需要更高浓度的 P 来抑制 LH 脉冲频率。 如果下丘脑（GnRH 脉冲发生器）对 P 抑制的敏感性在青春期成熟期间降低，则在卵巢周期性初始发育期间存在的低水平 P 可能不足以抑制 GnRH/LH 脉冲分泌。 这可能导致 LH 过量和相对 FSH 缺乏。 在青春期早期口服 P 剂量可以补偿和恢复正常的卵巢-下丘脑反馈。 反过来，在随后的循环中增加自然分泌的 P 量最终可以使系统正常化。

这一系列研究的长期目标是确定对患有高雄激素血症的青少年进行 E2 和 P 治疗是否可以减缓 GnRH 脉冲发生器以促进 FSH 的产生和正常月经周期的到来。 作为第一步，我们建议确定 GnRH 脉冲发生器是否对高雄激素血症青春期女孩的 E2 和 P 抑制相对不敏感。