Ocena czułości podwzgórzowego generatora impulsów GnRH na hamowanie estradiolem i progesteronem

Hiperandrogenemia u nastolatków (nadmierna produkcja androgenów) występująca przed lub w okresie wczesnego dojrzewania wydaje się być prekursorem zespołu policystycznych jajników dorosłych (PCOS). PCOS dotyka około 6% kobiet w wieku rozrodczym w Stanach Zjednoczonych. Osoby cierpiące na to zaburzenie często doświadczają nieregularnych miesiączek, nadmiernego owłosienia twarzy i ciała oraz przybierania na wadze. PCOS jest również główną przyczyną niepłodności. Kobiety z PCOS często zgłaszają nieregularne cykle miesiączkowe jako nastolatki. Badanie nastolatków z nieregularnymi miesiączkami wykazało, że niektóre osoby normalizują funkcje hormonalne w miarę dojrzewania, podczas gdy większość utrzymuje hiperandrogenizm w połączeniu z wysokim poziomem hormonu luteinizującego (LH) i policystycznymi jajnikami. Ponadto dziewczęta z wysokim poziomem androgenów w surowicy często mają niższe współczynniki dzietności w wieku dorosłym.

Sugerujemy, że PCOS u dorosłych i być może hiperandrogenemia u nastolatków są częściowo spowodowane rozregulowaniem hormonów przysadki mózgowej i jajników. Synteza i wydzielanie LH i hormonu folikulotropowego (FSH) są regulowane przede wszystkim przez hormon uwalniający gonadotropiny (GnRH). Zarówno LH, jak i FSH są wydzielane przez tę samą komórkę gonadotropową, a częstotliwość stymulacji tej komórki przez GnRH częściowo określa, który hormon jest uwalniany. U naczelnych szybkie częstotliwości GnRH (ok. 1 impuls/godz.) sprzyjają wydzielaniu LH, podczas gdy wolniejsze bodźce GnRH (1 impuls/ 3 godziny lub mniej) sprzyjają uwalnianiu FSH. U normalnych kobiet cykliczny wzrost i spadek poziomu hormonów kontroluje dojrzewanie pęcherzyków i owulację. Wczesne badania wykazały początkową przewagę FSH w fazie folikularnej, z późniejszym wzrostem estradiolu (E2). W późnej fazie folikularnej LH wzrasta w wyniku zwiększonego wydzielania GnRH. Po owulacji rosnące poziomy E2 i P zmniejszają częstotliwość tętna GnRH, umożliwiając wzrost FSH w następnym cyklu dojrzewania pęcherzyka.

Jedną z cech PCOS u dorosłych jest zwiększone średnie stężenie LH w surowicy i zwiększona częstość tętna LH, prawdopodobnie z powodu zwiększonej stymulacji przysadki przez nadmierne wydzielanie GnRH przez podwzgórze. Ponieważ kobiety z PCOS utrzymują wysoki poziom LH i niski poziom FSH, dojrzewanie pęcherzyków i owulacja nie występują normalnie. Dziewczęta z hiperandrogenemią w okresie dojrzewania mają również zwiększoną częstotliwość impulsów LH w porównaniu z grupą kontrolną dopasowaną wiekowo.

Gdyby nastolatki z hiperandrogenemią można było skutecznie leczyć przed lub w okresie dojrzewania płciowego, można by potencjalnie uniknąć rozwoju klinicznego PCOS u dorosłych. Jedną z proponowanych przyczyn zarówno hiperandrogenemii, jak i PCOS jest defekt modulacji tętna GnRH, który zwykle występuje w miarę postępu dojrzewania. GnRH jest wydzielany przez część mózgu zwaną podwzgórzem. W normalnym okresie dojrzewania wzrost pulsu wydzielania GnRH podczas snu stymuluje wydzielanie LH i jajników E2 i P. Sprzężenie zwrotne tych hormonów zmniejsza impulsy GnRH w ciągu dnia, inicjując cykle regulacji sprzężenia zwrotnego jajników i podwzgórza, które dojrzewają do wzorców obserwowanych w normalnych cyklach owulacyjnych. Ostatnie badania wykazały, że E2 i P mogą spowalniać tętno LH u dorosłych kobiet z PCOS, ale do hamowania częstotliwości tętna LH potrzebne są wyższe stężenia P. Jeśli wrażliwość podwzgórza (generator impulsów GnRH) na hamowanie przez P jest zmniejszona w okresie dojrzewania płciowego, niski poziom P obecny podczas początkowego rozwoju cykliczności jajników może nie być wystarczający do zahamowania wydzielania tętna GnRH/LH. Może to prowadzić do nadmiaru LH i względnego niedoboru FSH. Podawanie doustnych dawek P we wczesnym okresie dojrzewania może kompensować i przywracać prawidłowe sprzężenie zwrotne między jajnikami a podwzgórzem. Z kolei zwiększenie ilości naturalnie wydzielanego P w kolejnych cyklach mogłoby ostatecznie znormalizować system.

Długoterminowym celem tej linii badań jest ustalenie, czy leczenie E2 i P nastolatków z hiperandrogenemią może spowolnić generator impulsów GnRH, aby promować produkcję FSH i nadejście normalnych cykli menstruacyjnych. Jako pierwszy krok proponujemy ustalić, czy generator impulsów GnRH jest stosunkowo niewrażliwy na hamowanie E2 i P u dorastających dziewcząt z hiperandrogenemią.