Beoordeling van de gevoeligheid van de hypothalamische GnRH-pulsgenerator voor remming van oestradiol en progesteron

Adolescente hyperandrogenemie (overmatige androgeenproductie) die optreedt vóór of tijdens de vroege puberteit lijkt een voorbode te zijn van volwassen polycysteus ovariumsyndroom (PCOS). PCOS treft ongeveer 6% van de vrouwen in de vruchtbare leeftijd in de Verenigde Staten. Degenen die aan deze aandoening lijden, ervaren vaak onregelmatige menstruaties, overtollig gezichts- en lichaamshaar en gewichtstoename. PCOS is ook een belangrijke oorzaak van onvruchtbaarheid. Vrouwen met PCOS rapporteren vaak onregelmatige menstruatiecycli als adolescenten. Een onderzoek onder adolescenten met onregelmatige menstruatie toonde aan dat sommige proefpersonen de endocriene functie normaliseerden naarmate ze ouder werden, terwijl een meerderheid hyperandrogenisme handhaafde in combinatie met hoge niveaus van luteïniserend hormoon (LH) en polycysteuze eierstokken. Bovendien hebben meisjes met hoge serumandrogenen vaak lagere vruchtbaarheidscijfers op volwassen leeftijd.

We stellen voor dat volwassen PCOS, en misschien hyperandrogenemie bij adolescenten, gedeeltelijk te wijten zijn aan ontregeling van hypofyse- en eierstokhormonen. Synthese en secretie van LH en follikelstimulerend hormoon (FSH) worden voornamelijk gereguleerd door gonadotropine releasing hormoon (GnRH). Zowel LH ​​als FSH worden uitgescheiden door dezelfde gonadotrope cel, en de frequentie van stimulatie van deze cel door GnRH bepaalt mede welk hormoon vrijkomt. Bij primaten bevorderen snelle GnRH-frequenties (ongeveer 1 puls/uur) de LH-secretie, terwijl langzamere GnRH-stimuli (1 puls/3 uur of minder) de FSH-afgifte bevorderen. Bij normale vrouwen regelen de cyclische stijging en daling van de hormoonspiegels de rijping van de follikels en de ovulatie. Vroege studies toonden een aanvankelijke overheersing van FSH in de folliculaire fase, met een daaropvolgende stijging van oestradiol (E2). In de late folliculaire fase neemt LH toe als gevolg van verhoogde GnRH-secretie. Na de ovulatie verlagen stijgende niveaus van E2 en P vervolgens de GnRH-pulsfrequentie, waardoor een stijging van FSH mogelijk wordt voor de volgende cyclus van folliculaire rijping.

Een kenmerk van volwassen PCOS zijn verhoogde gemiddelde serumspiegels van LH en verhoogde LH-pulsfrequentie, vermoedelijk als gevolg van verhoogde stimulatie van de hypofyse door overmatige hypothalamische secretie van GnRH. Omdat vrouwen met PCOS een hoog LH-gehalte en een laag FSH-gehalte behouden, vinden follikelrijping en ovulatie niet normaal plaats. Meisjes met hyperandrogenemie in de adolescentie hebben ook een verhoogde frequentie van LH-pulsen in vergelijking met controles van dezelfde leeftijd.

Als hyperandrogenemische adolescenten effectief zouden kunnen worden behandeld vóór of tijdens de puberteit, zou de ontwikkeling van klinische PCOS als volwassene mogelijk kunnen worden voorkomen. Een voorgestelde oorzaak van zowel hyperandrogenemie als PCOS is een defect in GnRH-pulsmodulatie, wat normaal gesproken gebeurt naarmate de puberteit vordert. GnRH wordt uitgescheiden door een deel van de hersenen dat de hypothalamus wordt genoemd. Bij normale puberteitsrijping stimuleert de toename van de secretie van de GnRH-puls tijdens de slaap de secretie van LH en E2 en P in de eierstokken. Feedback van deze hormonen vermindert GnRH-pulsen overdag, waardoor cycli van ovariële-hypothalamische feedbackregulatie worden geïnitieerd die uitgroeien tot de patronen die worden gezien in normale ovulatoire cycli. Recente studies hebben aangetoond dat E2 en P LH-pulsen kunnen vertragen bij volwassen vrouwen met PCOS, maar hogere concentraties van P zijn nodig om de LH-pulsfrequentie te remmen. Als de gevoeligheid van de hypothalamus (GnRH-pulsgenerator) voor remming door P wordt verminderd tijdens de rijping van de puberteit, zijn de lage niveaus van P die aanwezig zijn tijdens de initiële ontwikkeling van ovariële cycliciteit mogelijk niet voldoende om GnRH/LH-pulssecretie te onderdrukken. Dit kan leiden tot LH-overmaat en relatieve FSH-deficiëntie. Het toedienen van orale doses P in de vroege adolescentie kan de normale ovariële-hypothalamische feedback compenseren en herstellen. Op hun beurt zouden toenemende hoeveelheden natuurlijk uitgescheiden P in volgende cycli uiteindelijk het systeem kunnen normaliseren.

Het langetermijndoel van deze onderzoekslijn is om te bepalen of E2- en P-behandeling van adolescenten met hyperandrogenemie de GnRH-pulsgenerator kan vertragen om de FSH-productie en de komst van normale menstruatiecycli te bevorderen. Als eerste stap stellen we voor om te bepalen of de GnRH-pulsgenerator relatief ongevoelig is voor E2- en P-remming bij hyperandrogenemische adolescente meisjes.