Vurdering av følsomheten til den hypotalamiske GnRH-pulsgeneratoren for østradiol- og progesteronhemming

Ungdomshyperandrogenemi (overskytende androgenproduksjon) som forekommer før eller under tidlig pubertet, ser ut til å være en forløper til voksen polycystisk ovariesyndrom (PCOS). PCOS påvirker omtrent 6% av kvinner i fertil alder i USA. De som lider av denne lidelsen opplever ofte uregelmessige menstruasjoner, overflødig ansikts- og kroppsbehåring og vektøkning. PCOS er også en ledende årsak til infertilitet. Kvinner med PCOS rapporterer ofte om uregelmessige menstruasjonssykluser som ungdom. En studie av ungdom med menstruasjonsuregelmessigheter viste at noen forsøkspersoner normaliserer endokrin funksjon etter hvert som de modnes, mens et flertall opprettholdt hyperandrogenisme i forbindelse med høye nivåer av luteiniserende hormon (LH) og polycystiske eggstokker. I tillegg har jenter med høye nivåer av serum androgener ofte lavere fruktbarhet i voksen alder.

Vi foreslår at voksen PCOS, og kanskje ungdomshyperandrogenemi, delvis skyldes dysregulering av hypofyse- og ovariehormoner. Syntese og sekresjon av LH og follikkelstimulerende hormon (FSH) reguleres primært av gonadotropinfrigjørende hormon (GnRH). Både LH og FSH skilles ut av den samme gonadotrope cellen, og frekvensen av stimulering av denne cellen av GnRH bestemmer delvis hvilket hormon som frigjøres. Hos primater favoriserer raske GnRH-frekvenser (ca. 1 puls/time) LH-sekresjon, mens langsommere GnRH-stimuli (1 puls/ 3 timer eller mindre) favoriserer frigjøring av FSH. Hos normale kvinner kontrollerer den sykliske stigningen og fallet i hormonnivået follikulær modning og eggløsning. Tidlige studier viste en initial overvekt av FSH i follikkelfasen, med en påfølgende økning i østradiol (E2). I sen follikulær fase øker LH som en konsekvens av økt GnRH-sekresjon. Etter eggløsning reduserer økende nivåer av E2 og P deretter GnRH-pulsfrekvensen, noe som tillater en økning i FSH for neste syklus med follikkelmodning.

Et trekk ved voksen PCOS er økte gjennomsnittlige serumnivåer av LH og økt LH-pulsfrekvens, antagelig på grunn av økt stimulering av hypofysen ved overflødig hypotalamisk sekresjon av GnRH. Siden kvinner med PCOS opprettholder høye nivåer av LH og lave nivåer av FSH, skjer ikke follikkelmodning og eggløsning normalt. Jenter med hyperandrogenemi i ungdomsårene har også en økt frekvens av LH-pulser sammenlignet med alderstilpassede kontroller.

Hvis hyperandrogenemiske ungdommer kunne behandles effektivt før eller under pubertetsmodning, kan utvikling av klinisk PCOS som voksen potensielt unngås. En foreslått årsak til både hyperandrogenemi og PCOS er en defekt i GnRH-pulsmodulasjon, som vanligvis skjer når puberteten utvikler seg. GnRH skilles ut av en del av hjernen som kalles hypothalamus. Ved normal pubertalmodning stimulerer økningen i GnRH-pulssekresjon under søvn LH og ovarie E2 og P sekresjon. Tilbakemelding av disse hormonene reduserer GnRH-pulser på dagtid, og starter sykluser med ovarie-hypothalamisk tilbakemeldingsregulering som modnes til mønstrene som sees i normale eggløsningssykluser. Nyere studier har vist at E2 og P kan bremse LH-pulsene hos voksne kvinner med PCOS, men høyere konsentrasjoner av P er nødvendig for å hemme LH-pulsfrekvensen. Hvis hypotalamisk (GnRH-pulsgenerator) følsomhet for inhibering av P reduseres under pubertalmodning, kan det hende at de lave nivåene av P som er tilstede under den første utviklingen av ovariesyklisitet, ikke er tilstrekkelig til å undertrykke GnRH/LH-pulssekresjonen. Dette kan føre til LH-overskudd og relativ FSH-mangel. Administrering av orale doser av P tidlig i ungdomsårene kan kompensere og gjenopprette normal ovarie-hypothalamisk tilbakemelding. I sin tur kan økende mengder naturlig utskilt P i påfølgende sykluser til slutt normalisere systemet.

Det langsiktige målet med denne undersøkelseslinjen er å avgjøre om E2- og P-behandling av ungdom med hyperandrogenemi kan bremse GnRH-pulsgeneratoren for å fremme FSH-produksjon og fremkomsten av normale menstruasjonssykluser. Som et første trinn foreslår vi å avgjøre om GnRH-pulsgeneratoren er relativt ufølsom for E2- og P-hemming hos hyperandrogenemic ungdomsjenter.