Arvio hypotalamuksen GnRH-pulssigeneraattorin herkkyydestä estradiolin ja progesteronin estämiselle

Nuorten hyperandrogenemia (ylimääräinen androgeenituotanto), joka esiintyy ennen varhaista murrosikää tai sen aikana, näyttää olevan aikuisen munasarjojen monirakkulatauti-oireyhtymän (PCOS) edeltäjä. PCOS vaikuttaa noin 6 %:iin hedelmällisessä iässä olevista naisista Yhdysvalloissa. Tästä häiriöstä kärsivillä on usein epäsäännöllisiä kuukautisia, kasvojen ja vartalon liikakarvoja ja painonnousua. PCOS on myös johtava hedelmättömyyden syy. Naiset, joilla on PCOS, raportoivat usein epäsäännöllisistä kuukautiskierroista teini-iässä. Tutkimus nuorilla, joilla oli kuukautiskierron epäsäännöllisyyttä, osoitti, että jotkut tutkittavat normalisoivat endokriinisen toiminnan kypsyessään, kun taas enemmistö säilytti hyperandrogenismin yhdessä luteinisoivan hormonin (LH) korkeiden pitoisuuksien ja monirakkuisten munasarjojen kanssa. Lisäksi tytöillä, joilla on korkea seerumin androgeenitaso, on usein alhaisempi hedelmällisyysaste aikuisiässä.

Ehdotamme, että aikuisten PCOS ja ehkä nuorten hyperandrogenemia johtuvat osittain aivolisäkkeen ja munasarjahormonien säätelyhäiriöstä. LH:n ja follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) synteesiä ja eritystä säätelee ensisijaisesti gonadotropiinia vapauttava hormoni (GnRH). Sama gonadotrooppinen solu erittää sekä LH:ta että FSH:ta, ja tämän solun GnRH-stimulaation taajuus määrää osittain sen, mikä hormoni vapautuu. Kädellisillä nopeat GnRH-taajuudet (noin 1 pulssi/tunti) suosivat LH:n eritystä, kun taas hitaammat GnRH-ärsykkeet (1 pulssi/3 tuntia tai vähemmän) suosivat FSH:n vapautumista. Normaalilla naisella hormonitasojen syklinen nousu ja lasku säätelevät follikkelien kypsymistä ja ovulaatiota. Varhaiset tutkimukset osoittivat FSH:n vallitsevan aluksi follikulaarisessa vaiheessa, minkä jälkeen estradioli (E2) nousi. Myöhäisessä follikulaarisessa vaiheessa LH lisääntyy lisääntyneen GnRH-erityksen seurauksena. Ovulaation jälkeen nousevat E2- ja P-tasot vähentävät sitten GnRH-pulssitaajuutta, mikä mahdollistaa FSH:n nousun seuraavaa follikkelien kypsymisjaksoa varten.

Yksi aikuisten PCOS:n piirre on kohonneet seerumin LH-pitoisuudet ja lisääntynyt LH-pulssitaajuus, mikä johtuu oletettavasti lisääntyneestä aivolisäkkeen stimulaatiosta GnRH:n liiallisella hypotalamuksen erityksellä. Koska PCOS-potilailla on korkea LH-taso ja alhainen FSH-taso, follikkelien kypsyminen ja ovulaatio eivät tapahdu normaalisti. Tytöillä, joilla on hyperandrogenemia teini-iässä, on myös tavallista enemmän LH-pulssit verrattuna ikäsovitettuihin kontrolleihin.

Jos hyperandrogeneemisiä nuoria voitaisiin hoitaa tehokkaasti ennen murrosiän kypsymistä tai sen aikana, kliinisen PCOS:n kehittyminen aikuisena voitaisiin mahdollisesti välttää. Eräs ehdotettu syy sekä hyperandrogenemialle että PCOS:lle on GnRH-pulssimodulaation vika, joka yleensä tapahtuu murrosiän edetessä. GnRH:ta erittää aivojen osa, jota kutsutaan hypotalamukseksi. Normaalissa murrosiän kypsymisessä GnRH-pulssierityksen lisääntyminen unen aikana stimuloi LH:n ja munasarjojen E2- ja P-eritystä. Näiden hormonien palaute vähentää GnRH-pulsseja päiväsaikaan ja käynnistää munasarjojen ja hypotalamuksen palautesäätelyjaksot, jotka kypsyvät normaaleissa ovulaatiosykleissä havaituiksi malleiksi. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että E2 ja P voivat hidastaa LH-pulsseja aikuisilla naisilla, joilla on PCOS, mutta suurempia P-pitoisuuksia tarvitaan estämään LH-pulssitaajuutta. Jos hypotalamuksen (GnRH-pulssin generaattori) herkkyys P:n estolle vähenee murrosiän kypsymisen aikana, munasarjojen syklisyyden alkukehityksen aikana esiintyvät alhaiset P-tasot eivät ehkä riitä estämään GnRH/LH-pulssin eritystä. Tämä voi johtaa LH-ylimäärään ja suhteelliseen FSH-puutteeseen. P:n oraalinen antaminen varhaisessa murrosiässä voi kompensoida ja palauttaa normaalin munasarjojen ja hypotalamuksen palautetta. Luonnollisesti erittyvän P:n lisääntyminen myöhemmissä sykleissä puolestaan ​​voisi lopulta normalisoida järjestelmän.

Tämän tutkimuslinjan pitkän aikavälin tavoitteena on määrittää, voiko hyperandrogenemiaa sairastavien nuorten E2- ja P-hoito hidastaa GnRH-pulssigeneraattoria edistämään FSH:n tuotantoa ja normaalien kuukautiskierron alkamista. Ensimmäisenä vaiheena ehdotamme, että määritetään, onko GnRH-pulssigeneraattori suhteellisen epäherkkä E2- ja P-inhibitiolle hyperandrogeenisillä teini-ikäisillä tytöillä.