Bewertung der Empfindlichkeit des hypothalamischen GnRH-Impulsgenerators gegenüber der Hemmung von Estradiol und Progesteron

Adoleszente Hyperandrogenämie (übermäßige Androgenproduktion), die vor oder während der frühen Pubertät auftritt, scheint ein Vorläufer des polyzystischen Ovarialsyndroms (PCOS) des Erwachsenen zu sein. PCOS betrifft etwa 6 % der Frauen im gebärfähigen Alter in den Vereinigten Staaten. Diejenigen, die an dieser Störung leiden, leiden oft unter unregelmäßigen Menstruationsblutungen, übermäßiger Gesichts- und Körperbehaarung und Gewichtszunahme. PCOS ist auch eine der Hauptursachen für Unfruchtbarkeit. Frauen mit PCOS berichten oft von unregelmäßigen Menstruationszyklen als Jugendliche. Eine Studie an Jugendlichen mit Menstruationsstörungen zeigte, dass einige Probanden ihre endokrine Funktion mit zunehmender Reife normalisierten, während die Mehrheit den Hyperandrogenismus in Verbindung mit hohen Spiegeln des luteinisierenden Hormons (LH) und polyzystischen Eierstöcken beibehielt. Darüber hinaus haben Mädchen mit hohen Androgenspiegeln im Serum oft niedrigere Fruchtbarkeitsraten im Erwachsenenalter.

Wir schlagen vor, dass PCOS bei Erwachsenen und möglicherweise Hyperandrogenämie bei Jugendlichen teilweise auf eine Dysregulation von Hypophysen- und Eierstockhormonen zurückzuführen sind. Synthese und Sekretion von LH und follikelstimulierendem Hormon (FSH) werden hauptsächlich durch das Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH) reguliert. Sowohl LH als auch FSH werden von derselben gonadotropen Zelle sezerniert, und die Häufigkeit der Stimulation dieser Zelle durch GnRH bestimmt teilweise, welches Hormon freigesetzt wird. Bei Primaten begünstigen schnelle GnRH-Frequenzen (ca. 1 Impuls/Stunde) die LH-Sekretion, während langsamere GnRH-Stimuli (1 Impuls/3 Stunden oder weniger) die FSH-Freisetzung begünstigen. Bei normalen Frauen steuert der zyklische Anstieg und Abfall des Hormonspiegels die Follikelreifung und den Eisprung. Frühe Studien zeigten eine anfängliche Dominanz von FSH in der Follikelphase mit einem anschließenden Anstieg von Östradiol (E2). In der späten Follikelphase steigt LH als Folge einer erhöhten GnRH-Sekretion an. Nach dem Eisprung verringern steigende E2- und P-Spiegel die GnRH-Pulsfrequenz, was einen Anstieg von FSH für den nächsten Zyklus der Follikelreifung ermöglicht.

Ein Merkmal von PCOS bei Erwachsenen sind erhöhte mittlere LH-Serumspiegel und eine erhöhte LH-Pulsfrequenz, vermutlich aufgrund einer erhöhten Stimulation der Hypophyse durch übermäßige hypothalamische Sekretion von GnRH. Da Frauen mit PCOS hohe LH- und niedrige FSH-Spiegel aufrechterhalten, treten Follikelreifung und Ovulation nicht normal auf. Mädchen mit Hyperandrogenämie in der Adoleszenz haben auch eine erhöhte Frequenz von LH-Pulsen im Vergleich zu gleichaltrigen Kontrollen.

Wenn hyperandrogenämische Jugendliche vor oder während der Pubertätsreife wirksam behandelt werden könnten, könnte die Entwicklung eines klinischen PCOS als Erwachsener potenziell vermieden werden. Eine vermutete Ursache sowohl für Hyperandrogenämie als auch für PCOS ist ein Defekt in der GnRH-Pulsmodulation, der normalerweise mit fortschreitender Pubertät auftritt. GnRH wird von einem Teil des Gehirns, dem Hypothalamus, ausgeschüttet. Bei normaler pubertärer Reifung stimuliert der Anstieg der GnRH-Impulssekretion während des Schlafs die LH- und ovarielle E2- und P-Sekretion. Die Rückkopplung dieser Hormone reduziert die GnRH-Pulse während der Tagesstunden und initiiert Zyklen der ovariell-hypothalamischen Rückkopplungsregulation, die zu den Mustern reifen, die in normalen Ovulationszyklen zu sehen sind. Jüngste Studien haben gezeigt, dass E2 und P den LH-Puls bei erwachsenen Frauen mit PCOS verlangsamen können, aber höhere Konzentrationen von P sind erforderlich, um die LH-Pulsfrequenz zu hemmen. Wenn die Empfindlichkeit des Hypothalamus (GnRH-Impulsgenerator) gegenüber der Hemmung durch P während der Pubertätsreifung reduziert wird, reichen die niedrigen P-Spiegel, die während der anfänglichen Entwicklung der ovariellen Zyklizität vorhanden sind, möglicherweise nicht aus, um die GnRH/LH-Impulssekretion zu unterdrücken. Dies könnte zu einem LH-Überschuss und einem relativen FSH-Mangel führen. Die Verabreichung oraler Dosen von P in der frühen Adoleszenz kann das normale ovariell-hypothalamische Feedback kompensieren und wiederherstellen. Steigende Mengen an natürlich sezerniertem P in nachfolgenden Zyklen wiederum könnten das System schließlich normalisieren.

Das langfristige Ziel dieser Untersuchungsrichtung ist es festzustellen, ob die E2- und P-Behandlung von Jugendlichen mit Hyperandrogenämie den GnRH-Impulsgenerator verlangsamen kann, um die FSH-Produktion und das Einsetzen normaler Menstruationszyklen zu fördern. Als ersten Schritt schlagen wir vor zu bestimmen, ob der GnRH-Impulsgenerator relativ unempfindlich gegenüber E2- und P-Hemmung bei jugendlichen Mädchen mit Hyperandrogenämie ist.