Evaluación de la sensibilidad del generador de pulsos hipotalámicos de GnRH a la inhibición de estradiol y progesterona

La hiperandrogenemia adolescente (exceso de producción de andrógenos) que ocurre antes o durante la pubertad temprana parece ser un precursor del síndrome de ovario poliquístico del adulto (SOP). PCOS afecta a alrededor del 6% de las mujeres en edad fértil en los Estados Unidos. Quienes padecen este trastorno a menudo experimentan períodos menstruales irregulares, exceso de vello facial y corporal y aumento de peso. El SOP es también una de las principales causas de infertilidad. Las mujeres con SOP a menudo informan ciclos menstruales irregulares cuando son adolescentes. Un estudio de adolescentes con irregularidades menstruales mostró que algunos sujetos normalizan la función endocrina a medida que maduran, mientras que la mayoría mantiene el hiperandrogenismo junto con niveles altos de hormona luteinizante (LH) y ovarios poliquísticos. Además, las niñas con altos niveles de andrógenos séricos a menudo tienen tasas de fertilidad más bajas en la edad adulta.

Proponemos que el síndrome de ovario poliquístico adulto, y quizás la hiperandrogenemia adolescente, se deban en parte a la desregulación de las hormonas pituitarias y ováricas. La síntesis y secreción de LH y hormona estimulante del folículo (FSH) están reguladas principalmente por la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH). Tanto la LH como la FSH son secretadas por la misma célula gonadotrópica, y la frecuencia de estimulación de esta célula por la GnRH determina en parte qué hormona se libera. En primates, las frecuencias rápidas de GnRH (aprox. 1 pulso/hora) favorecen la secreción de LH, mientras que los estímulos más lentos de GnRH (1 pulso/3 horas o menos) favorecen la liberación de FSH. En mujeres normales, la subida y bajada cíclica de los niveles hormonales controlan la maduración folicular y la ovulación. Los primeros estudios mostraron un predominio inicial de FSH en la fase folicular, con un aumento posterior de estradiol (E2). En la fase folicular tardía, la LH aumenta como consecuencia del aumento de la secreción de GnRH. Después de la ovulación, los niveles crecientes de E2 y P reducen la frecuencia del pulso de GnRH, lo que permite un aumento de la FSH para el próximo ciclo de maduración folicular.

Una característica del síndrome de ovario poliquístico en adultos es el aumento de los niveles séricos medios de LH y el aumento de la frecuencia del pulso de LH, presumiblemente debido a una mayor estimulación de la hipófisis por el exceso de secreción hipotalámica de GnRH. Dado que las mujeres con SOP mantienen niveles altos de LH y niveles bajos de FSH, la maduración del folículo y la ovulación no ocurren normalmente. Las niñas con hiperandrogenemia en la adolescencia también tienen una mayor frecuencia de pulsos de LH en comparación con los controles de la misma edad.

Si los adolescentes hiperandrogenémicos pudieran tratarse de manera efectiva antes o durante la maduración puberal, podría evitarse potencialmente el desarrollo de SOP clínico en la edad adulta. Una causa propuesta tanto de la hiperandrogenemia como del SOP es un defecto en la modulación del pulso de GnRH, que normalmente ocurre a medida que avanza la pubertad. La GnRH es secretada por una parte del cerebro llamada hipotálamo. En la maduración puberal normal, el aumento en la secreción de pulsos de GnRH durante el sueño estimula la secreción de LH y E2 y P ovárica. La retroalimentación de estas hormonas reduce los pulsos de GnRH durante las horas del día, iniciando ciclos de regulación de retroalimentación ovárica-hipotalámica que maduran en los patrones observados en los ciclos ovulatorios normales. Estudios recientes han demostrado que E2 y P pueden disminuir los pulsos de LH en mujeres adultas con SOP, pero se necesitan concentraciones más altas de P para inhibir la frecuencia del pulso de LH. Si la sensibilidad hipotalámica (generador de pulsos de GnRH) a la inhibición por P se reduce durante la maduración puberal, los niveles bajos de P presentes durante el desarrollo inicial de la ciclicidad ovárica pueden no ser adecuados para suprimir la secreción de pulsos de GnRH/LH. Esto podría conducir a un exceso de LH y una deficiencia relativa de FSH. La administración de dosis orales de P en la adolescencia temprana puede compensar y restaurar la retroalimentación ovárico-hipotalámica normal. A su vez, cantidades crecientes de P secretado naturalmente en ciclos posteriores podrían eventualmente normalizar el sistema.

El objetivo a largo plazo de esta línea de investigación es determinar si el tratamiento con E2 y P de adolescentes con hiperandrogenemia puede ralentizar el generador de pulsos de GnRH para promover la producción de FSH y la llegada de ciclos menstruales normales. Como paso inicial, proponemos determinar si el generador de pulsos de GnRH es relativamente insensible a la inhibición de E2 y P en niñas adolescentes hiperandrogenémicas.