A hipotalamusz GnRH impulzusgenerátor ösztradiol és progeszteron gátlásra való érzékenységének értékelése

A serdülőkori hyperandrogenemia (túlzott androgéntermelés), amely a korai pubertás előtt vagy alatt jelentkezik, a felnőttkori policisztás petefészek szindróma (PCOS) előfutára. A PCOS a fogamzóképes korú nők körülbelül 6%-át érinti az Egyesült Államokban. Azok, akik ebben a rendellenességben szenvednek, gyakran tapasztalnak rendszertelen menstruációt, túlzott arc- és testszőrzetet, valamint súlygyarapodást. A PCOS szintén a meddőség egyik vezető oka. A PCOS-ben szenvedő nők gyakran számolnak be rendszertelen menstruációs ciklusról serdülőként. A menstruációs rendellenességekkel küzdő serdülők tanulmányozása kimutatta, hogy egyes alanyok érettségi állapotuk során normalizálják az endokrin funkciót, míg a többségük hiperandrogenizmust tartott fenn a luteinizáló hormon (LH) magas szintjével és a policisztás petefészkekkel együtt. Ezenkívül a magas szérum androgénszintű lányok termékenységi aránya felnőttkorban gyakran alacsonyabb.

Feltételezzük, hogy a felnőttkori PCOS és talán a serdülőkori hyperandrogenemia részben az agyalapi mirigy és a petefészek hormonok szabályozási zavarának tudható be. Az LH és a follikulus-stimuláló hormon (FSH) szintézisét és szekrécióját elsősorban a gonadotropin-felszabadító hormon (GnRH) szabályozza. Mind az LH-t, mind az FSH-t ugyanaz a gonadotrop sejt választja ki, és ennek a sejtnek a GnRH általi stimulálásának gyakorisága részben meghatározza, hogy melyik hormon szabadul fel. Főemlősöknél a gyors GnRH frekvenciák (kb. 1 impulzus/óra) kedveznek az LH szekréciónak, míg a lassabb GnRH ingerek (1 impulzus/3 óra vagy kevesebb) az FSH felszabadulását. Normális nőkben a hormonszintek ciklikus emelkedése és csökkenése szabályozza a tüszőérést és az ovulációt. A korai vizsgálatok az FSH kezdeti túlsúlyát mutatták ki a follikuláris fázisban, majd az ösztradiol (E2) emelkedését. A késői follikuláris fázisban az LH emelkedik a fokozott GnRH szekréció következtében. Az ovulációt követően az emelkedő E2 és P szint csökkenti a GnRH pulzusfrekvenciáját, lehetővé téve az FSH növekedését a következő tüszőérési ciklusban.

A felnőttkori PCOS egyik jellemzője a megnövekedett átlagos LH szérumszint és a megnövekedett LH pulzusfrekvencia, feltehetően az agyalapi mirigy fokozott GnRH szekréciója miatti fokozott stimulációja miatt. Mivel a PCOS-ben szenvedő nők magas LH-szintet és alacsony FSH-szintet tartanak fenn, a tüszőérés és az ovuláció nem megy végbe normálisan. A serdülőkorban hiperandrogenémiában szenvedő lányok esetében az LH-impulzusok gyakorisága is megnövekedett az életkorhoz hasonló kontrollokhoz képest.

Ha a hiperandrogén serdülők hatékonyan kezelhetők a pubertás érése előtt vagy alatt, potenciálisan elkerülhető lenne a klinikai PCOS felnőttkori kialakulása. Mind a hyperandrogenemia, mind a PCOS egyik javasolt oka a GnRH pulzusmoduláció hibája, amely általában a pubertás előrehaladtával történik. A GnRH-t az agy hipotalamusznak nevezett része választja ki. Normál pubertáskorban a GnRH pulzusszekréció alvás közbeni növekedése serkenti az LH és a petefészek E2 és P szekrécióját. Ezeknek a hormonoknak a visszacsatolása csökkenti a GnRH-impulzusokat a nappali órákban, elindítva a petefészek-hipotalamusz visszacsatolási szabályozásának ciklusait, amelyek a normál ovulációs ciklusokban látható mintákká érlelődnek. A legújabb vizsgálatok kimutatták, hogy az E2 és a P lelassíthatja az LH-impulzusokat PCOS-ben szenvedő felnőtt nőknél, de magasabb P-koncentrációra van szükség az LH-impulzus-frekvencia gátlásához. Ha a hipotalamusz (GnRH impulzusgenerátor) P-gátlásra való érzékenysége a pubertáskori érés során csökken, akkor a petefészek ciklikusságának kezdeti kialakulása során előforduló alacsony P szint nem biztos, hogy elegendő a GnRH/LH pulzusszekréció elnyomására. Ez LH-többlethez és relatív FSH-hiányhoz vezethet. A P orális adagolása korai serdülőkorban kompenzálhatja és helyreállíthatja a normális petefészek-hipotalamusz visszacsatolást. A természetes úton szekretált P növekvő mennyisége a következő ciklusokban végül normalizálhatja a rendszert.

Ennek a vizsgálati vonalnak a hosszú távú célja annak meghatározása, hogy a hyperandrogenemiában szenvedő serdülők E2- és P-kezelése lelassítja-e a GnRH-impulzusgenerátort, hogy elősegítse az FSH-termelést és a normális menstruációs ciklusok megjelenését. Első lépésként javasoljuk annak meghatározását, hogy a GnRH impulzusgenerátor viszonylag érzéketlen-e az E2 és P gátlására hiperandrogén serdülő lányoknál.