Bedömning av känsligheten hos den hypotalamiska GnRH-pulsgeneratorn för hämning av östradiol och progesteron

Adolescent hyperandrogenemi (överskott av androgenproduktion) som inträffar före eller under tidig pubertet verkar vara en föregångare till vuxen polycystiskt ovariesyndrom (PCOS). PCOS drabbar cirka 6% av kvinnor i fertil ålder i USA. De som lider av denna störning upplever ofta oregelbundna menstruationer, överflödigt hår i ansiktet och på kroppen och viktökning. PCOS är också en ledande orsak till infertilitet. Kvinnor med PCOS rapporterar ofta om oregelbundna menstruationscykler som tonåringar. En studie av ungdomar med oregelbunden menstruation visade att vissa försökspersoner normaliserar den endokrina funktionen när de mognar, medan en majoritet bibehöll hyperandrogenism i samband med höga nivåer av luteiniserande hormon (LH) och polycystiska äggstockar. Dessutom har flickor med höga nivåer av serum androgener ofta lägre fertilitet i vuxen ålder.

Vi föreslår att vuxen PCOS, och kanske ungdomars hyperandrogenemi, delvis beror på dysreglering av hypofys- och äggstockshormoner. Syntes och utsöndring av LH och follikelstimulerande hormon (FSH) regleras primärt av gonadotropinfrisättande hormon (GnRH). Både LH och FSH utsöndras av samma gonadotropa cell, och frekvensen av stimulering av denna cell av GnRH avgör delvis vilket hormon som frisätts. Hos primater gynnar snabba GnRH-frekvenser (ca 1 puls/timme) LH-utsöndring medan långsammare GnRH-stimuli (1 puls/ 3 timmar eller mindre) gynnar FSH-frisättning. Hos normala kvinnor styr den cykliska ökningen och minskningen av hormonnivåerna follikelmognad och ägglossning. Tidiga studier visade en initial övervikt av FSH i follikulär fas, med en efterföljande ökning av östradiol (E2). I den sena follikelfasen ökar LH som en konsekvens av ökad GnRH-utsöndring. Efter ägglossning minskar stigande nivåer av E2 och P sedan GnRH-pulsfrekvensen, vilket möjliggör en ökning av FSH för nästa cykel av follikelmognad.

En egenskap hos vuxen PCOS är ökade genomsnittliga serumnivåer av LH och ökad LH-pulsfrekvens, förmodligen på grund av ökad stimulering av hypofysen genom överskott av hypotalamisk utsöndring av GnRH. Eftersom kvinnor med PCOS upprätthåller höga nivåer av LH och låga nivåer av FSH, sker follikelmognad och ägglossning inte normalt. Flickor med hyperandrogenemi i tonåren har också en ökad frekvens av LH-pulser jämfört med åldersmatchade kontroller.

Om hyperandrogena ungdomar kunde behandlas effektivt före eller under pubertetsmognad, skulle utveckling av klinisk PCOS som vuxen potentiellt kunna undvikas. En föreslagen orsak till både hyperandrogenemi och PCOS är en defekt i GnRH-pulsmodulering, vilket normalt inträffar när puberteten fortskrider. GnRH utsöndras av en del av hjärnan som kallas hypotalamus. Vid normal pubertetsmognad stimulerar ökningen av GnRH-pulsutsöndring under sömn LH och ovarie E2 och P-sekretion. Återkoppling av dessa hormoner minskar GnRH-pulserna under dagtid, vilket initierar cykler av ovarie-hypothalamus återkopplingsreglering som mognar till mönstren som ses i normala ägglossningscykler. Nyligen genomförda studier har visat att E2 och P kan bromsa LH-pulser hos vuxna kvinnor med PCOS, men högre koncentrationer av P behövs för att hämma LH-pulsfrekvensen. Om hypotalamus (GnRH-pulsgenerator) känslighet för hämning av P reduceras under pubertetsmognad, kanske de låga nivåerna av P som finns under den initiala utvecklingen av ovariecyklicitet inte är tillräckliga för att undertrycka GnRH/LH-pulsutsöndring. Detta kan leda till LH-överskott och relativ FSH-brist. Administrering av orala doser av P i tidig tonåren kan kompensera och återställa normal ovarie-hypothalamus feedback. I sin tur kan ökande mängder naturligt utsöndrat P i efterföljande cykler så småningom normalisera systemet.

Det långsiktiga målet för denna undersökningslinje är att avgöra om E2- och P-behandling av ungdomar med hyperandrogenemi kan bromsa GnRH-pulsgeneratorn för att främja FSH-produktion och tillkomsten av normala menstruationscykler. Som ett första steg föreslår vi att avgöra om GnRH-pulsgeneratorn är relativt okänslig för E2- och P-hämning hos hyperandrogena tonårsflickor.