Vurdering af følsomheden af ​​den hypotalamiske GnRH-pulsgenerator over for østradiol- og progesteronhæmning

Adolescent hyperandrogenæmi (overskydende androgenproduktion), der forekommer før eller under tidlig pubertet, ser ud til at være en forløber for voksen polycystisk ovariesyndrom (PCOS). PCOS påvirker omkring 6% af kvinder i den fødedygtige alder i USA. De, der lider af denne lidelse, oplever ofte uregelmæssige menstruationer, overskydende ansigts- og kropsbehåring og vægtøgning. PCOS er også en førende årsag til infertilitet. Kvinder med PCOS rapporterer ofte om uregelmæssige menstruationscyklusser som teenagere. En undersøgelse af unge med menstruationsforstyrrelser viste, at nogle forsøgspersoner normaliserer den endokrine funktion, efterhånden som de modnes, mens et flertal opretholdt hyperandrogenisme i forbindelse med høje niveauer af luteiniserende hormon (LH) og polycystiske ovarier. Derudover har piger med høje niveauer af serum androgener ofte lavere fertilitetsrater i voksenalderen.

Vi foreslår, at voksen PCOS, og måske adolescent hyperandrogenemia, til dels skyldes dysregulering af hypofyse- og ovariehormoner. Syntese og sekretion af LH og follikelstimulerende hormon (FSH) reguleres primært af gonadotropinfrigivende hormon (GnRH). Både LH og FSH udskilles af den samme gonadotrope celle, og frekvensen af ​​stimulering af denne celle af GnRH bestemmer til dels, hvilket hormon der frigives. Hos primater favoriserer hurtige GnRH-frekvenser (ca. 1 puls/time) LH-sekretion, hvorimod langsommere GnRH-stimuli (1 puls/3 timer eller mindre) favoriserer FSH-frigivelse. Hos normale kvinder styrer den cykliske stigning og fald i hormonniveauer follikulær modning og ægløsning. Tidlige undersøgelser viste en initial overvægt af FSH i follikulær fase med en efterfølgende stigning i østradiol (E2). I den sene follikulær fase stiger LH som følge af øget GnRH-sekretion. Efter ægløsning reducerer stigende niveauer af E2 og P derefter GnRH-pulsfrekvensen, hvilket tillader en stigning i FSH til den næste follikelmodningscyklus.

Et træk ved voksen PCOS er øgede gennemsnitlige serumniveauer af LH og øget LH pulsfrekvens, formentlig på grund af øget stimulering af hypofysen ved overskydende hypothalamus sekretion af GnRH. Da kvinder med PCOS opretholder høje niveauer af LH og lave niveauer af FSH, sker follikelmodning og ægløsning ikke normalt. Piger med hyperandrogenemia i teenageårene har også en øget frekvens af LH-pulser sammenlignet med aldersmatchede kontroller.

Hvis hyperandrogenemiske teenagere kunne behandles effektivt før eller under pubertetsmodning, kunne udvikling af klinisk PCOS som voksen potentielt undgås. En foreslået årsag til både hyperandrogenæmi og PCOS er en defekt i GnRH-pulsmodulation, som normalt sker efterhånden som puberteten skrider frem. GnRH udskilles af en del af hjernen kaldet hypothalamus. Ved normal pubertalmodning stimulerer stigningen i GnRH-pulssekretion under søvn LH og ovarie E2- og P-sekretion. Feedback af disse hormoner reducerer GnRH-pulser i dagtimerne, og initierer cyklusser med ovarie-hypothalamisk feedbackregulering, som modnes til de mønstre, der ses i normale ægløsningscyklusser. Nylige undersøgelser har vist, at E2 og P kan bremse LH-pulserne hos voksne kvinder med PCOS, men højere koncentrationer af P er nødvendige for at hæmme LH-pulsfrekvensen. Hvis hypothalamus (GnRH-pulsgenerator) følsomhed over for inhibering af P reduceres under pubertetsmodning, er de lave niveauer af P, der er til stede under den indledende udvikling af ovariecyklicitet, muligvis ikke tilstrækkelige til at undertrykke GnRH/LH-pulssekretion. Dette kan føre til LH-overskud og relativ FSH-mangel. Indgivelse af orale doser af P i den tidlige teenageår kan kompensere og genoprette normal ovarie-hypothalamus feedback. Til gengæld kunne stigende mængder af naturligt udskilt P i efterfølgende cyklusser i sidste ende normalisere systemet.

Det langsigtede mål med denne undersøgelseslinje er at bestemme, om E2- og P-behandling af unge med hyperandrogenemia kan bremse GnRH-pulsgeneratoren for at fremme FSH-produktion og fremkomsten af ​​normale menstruationscyklusser. Som et indledende trin foreslår vi at bestemme, om GnRH-pulsgeneratoren er relativt ufølsom over for E2- og P-hæmning hos hyperandrogenemiske unge piger.