Оценка чувствительности гипоталамического генератора импульсов ГнРГ к ингибированию эстрадиола и прогестерона

Подростковая гиперандрогенемия (избыточная продукция андрогенов), возникающая до или во время раннего полового созревания, по-видимому, является предшественником синдрома поликистозных яичников у взрослых (СПКЯ). СПКЯ поражает около 6% женщин детородного возраста в США. Те, кто страдает от этого расстройства, часто испытывают нерегулярные менструальные циклы, лишние волосы на лице и теле и увеличение веса. СПКЯ также является основной причиной бесплодия. Женщины с СПКЯ часто сообщают о нерегулярных менструальных циклах в подростковом возрасте. Исследование подростков с нарушениями менструального цикла показало, что у некоторых субъектов эндокринная функция нормализуется по мере взросления, в то время как у большинства сохраняется гиперандрогения в сочетании с высоким уровнем лютеинизирующего гормона (ЛГ) и поликистозом яичников. Кроме того, девочки с высоким уровнем андрогенов в сыворотке часто имеют более низкие показатели фертильности во взрослом возрасте.

Мы предполагаем, что СПКЯ у взрослых и, возможно, подростковая гиперандрогенемия частично связаны с нарушением регуляции гормонов гипофиза и яичников. Синтез и секреция ЛГ и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в основном регулируются гонадотропин-рилизинг-гормоном (ГнРГ). И ЛГ, и ФСГ секретируются одной и той же гонадотропной клеткой, и частота стимуляции этой клетки гонадолиберином частично определяет, какой гормон высвобождается. У приматов высокие частоты ГнРГ (примерно 1 импульс/час) способствуют секреции ЛГ, тогда как более медленные стимулы ГнРГ (1 импульс/3 часа или меньше) способствуют высвобождению ФСГ. У нормальных женщин циклическое повышение и понижение уровня гормонов контролируют созревание фолликулов и овуляцию. Ранние исследования показали первоначальное преобладание ФСГ в фолликулярной фазе с последующим повышением уровня эстрадиола (Е2). В поздней фолликулярной фазе уровень ЛГ увеличивается вследствие повышенной секреции ГнРГ. После овуляции повышение уровней Е2 и Р затем снижает частоту импульсов ГнРГ, что позволяет повысить уровень ФСГ для следующего цикла созревания фолликулов.

Одной из особенностей СПКЯ у взрослых является повышенный средний уровень ЛГ в сыворотке и повышенная частота импульсов ЛГ, предположительно из-за повышенной стимуляции гипофиза избыточной гипоталамической секрецией ГнРГ. Поскольку у женщин с СПКЯ сохраняется высокий уровень ЛГ и низкий уровень ФСГ, созревание фолликулов и овуляция не происходят нормально. Девочки с гиперандрогенемией в подростковом возрасте также имеют повышенную частоту импульсов ЛГ по сравнению с контрольной группой того же возраста.

Если бы подростков с гиперандрогенией можно было эффективно лечить до или во время полового созревания, потенциально можно было бы избежать развития клинического СПКЯ во взрослом возрасте. Одной из предполагаемых причин как гиперандрогенемии, так и СПКЯ является дефект импульсной модуляции ГнРГ, который обычно происходит в период полового созревания. ГнРГ секретируется частью мозга, называемой гипоталамусом. При нормальном половом созревании увеличение импульсной секреции ГнРГ во время сна стимулирует секрецию ЛГ и яичниками Е2 и Р. Обратная связь этих гормонов снижает импульсы ГнРГ в дневное время, инициируя циклы регуляции яичников-гипоталамуса по обратной связи, которые созревают в паттерны, наблюдаемые в нормальных овуляторных циклах. Недавние исследования показали, что E2 и P могут замедлять импульсы ЛГ у взрослых женщин с СПКЯ, но для подавления частоты импульсов ЛГ необходимы более высокие концентрации P. Если чувствительность гипоталамуса (генератор импульсов ГнРГ) к ингибированию P снижена во время полового созревания, низкие уровни P, присутствующие во время начального развития цикличности яичников, могут быть недостаточными для подавления импульсной секреции ГнРГ/ЛГ. Это может привести к избытку ЛГ и относительному дефициту ФСГ. Введение пероральных доз фосфора в раннем подростковом возрасте может компенсировать и восстановить нормальную овариально-гипоталамическую обратную связь. В свою очередь, увеличение количества естественно секретируемого фосфора в последующих циклах может в конечном итоге нормализовать систему.

Долгосрочная цель этого направления исследований состоит в том, чтобы определить, может ли лечение подростков с гиперандрогенемией E2 и P замедлить генератор импульсов GnRH, чтобы стимулировать выработку FSH и появление нормальных менструальных циклов. В качестве начального шага мы предлагаем определить, является ли генератор импульсов ГнРГ относительно нечувствительным к ингибированию Е2 и Р у девочек-подростков с гиперандрогенемией.