視床下部 GnRH パルス発生器のエストラジオールおよびプロゲステロン阻害に対する感受性の評価

思春期初期または思春期初期に発生する思春期の高アンドロゲン血症 (過剰なアンドロゲン産生) は、成人の多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS) の前兆であると思われます。 PCOS は、米国の出産可能年齢の女性の約 6% に影響を与えます。 この障害に苦しむ人々は、しばしば不規則な月経、過剰な顔面および体毛、および体重増加を経験します. PCOSは不妊の主な原因でもあります。 PCOS の女性は、青年期に月経周期が不規則であると報告することがよくあります。 月経不順のある思春期の若者を対象とした研究では、成熟するにつれて内分泌機能を正常化する被験者もいれば、高レベルの黄体形成ホルモン（LH）および多嚢胞性卵巣と関連してアンドロゲン過剰症を維持する被験者もいることが示されました。 さらに、血清アンドロゲンのレベルが高い女児は、成人期の出生率が低いことがよくあります。

成人のPCOS、およびおそらく思春期の高アンドロゲン血症は、下垂体および卵巣ホルモンの調節不全が原因の一部であることを提案します. LH と卵胞刺激ホルモン (FSH) の合成と分泌は、主にゴナドトロピン放出ホルモン (GnRH) によって制御されます。 LH と FSH の両方が同じ性腺刺激ホルモン細胞によって分泌され、GnRH によるこの細胞の刺激の頻度によって、どちらのホルモンが放出されるかが決まります。 霊長類では、急速な GnRH 周波数 (約 1 パルス/時間) は LH 分泌を促進し、より遅い GnRH 刺激 (1 パルス/3 時間以下) は FSH 放出を促進します。 正常な女性では、ホルモンレベルの周期的な上昇と下降が卵胞の成熟と排卵を制御します。 初期の研究では、卵胞期に FSH が優勢であり、その後エストラジオール (E2) が上昇することが示されました。 後期卵胞期では、GnRH 分泌の増加の結果として LH が増加します。 排卵に続いて、E2 と P のレベルが上昇すると、GnRH パルス周波数が低下し、卵胞成熟の次のサイクルのために FSH が上昇します。

成人の PCOS の特徴の 1 つは、LH の平均血清レベルの増加と LH パルス周波数の増加です。 PCOS の女性は高レベルの LH と低レベルの FSH を維持するため、卵胞の成熟と排卵は正常に行われません。 青年期の高アンドロゲン血症の少女は、同年齢の対照と比較して、LH パルスの頻度も増加しています。

高アンドロゲン血症の思春期の若者を思春期の成熟前または成熟期に効果的に治療できれば、成人としての臨床的 PCOS の発症を潜在的に回避できる可能性があります。 高アンドロゲン血症と PCOS の両方の原因として提案されているのは、思春期が進むにつれて通常起こる GnRH パルス変調の欠陥です。 GnRH は、視床下部と呼ばれる脳の一部から分泌されます。 通常の思春期の成熟では、睡眠中の GnRH パルス分泌の増加が LH と卵巣の E2 および P 分泌を刺激します。 これらのホルモンのフィードバックは、日中の GnRH パルスを減少させ、正常な排卵周期で見られるパターンに成熟する卵巣視床下部フィードバック調節の周期を開始します。 最近の研究では、E2 と P が PCOS の成人女性の LH パルスを遅くできることが示されていますが、LH パルス周波数を阻害するには、より高濃度の P が必要です。 P による阻害に対する視床下部 (GnRH パルス発生器) の感受性が思春期成熟期に低下した場合、卵巣周期の初期発生時に存在する低レベルの P は、GnRH/LH パルス分泌を抑制するのに十分ではない可能性があります。 これは、LH 過剰および相対的 FSH 欠乏につながる可能性があります。 思春期初期にPを経口投与すると、正常な卵巣-視床下部フィードバックが補償され、回復する可能性があります。 次に、その後のサイクルで自然に分泌されるPの量が増加すると、最終的にシステムが正常化される可能性があります。

この一連の調査の長期的な目標は、高アンドロゲン血症の青年の E2 および P 治療が GnRH パルス発生器を遅くして、FSH 産生と正常な月経周期の到来を促進できるかどうかを判断することです。 最初のステップとして、高アンドロゲン血症の思春期の少女において、GnRH パルス発生器が E2 および P 阻害に対して比較的鈍感であるかどうかを判断することを提案します。