Évaluation de la sensibilité du générateur d'impulsions hypothalamique GnRH à l'inhibition de l'œstradiol et de la progestérone

L'hyperandrogénémie adolescente (production excessive d'androgènes) survenant avant ou pendant la puberté précoce semble être un précurseur du syndrome des ovaires polykystiques de l'adulte (SOPK). Le SOPK touche environ 6 % des femmes en âge de procréer aux États-Unis. Celles qui souffrent de ce trouble ont souvent des menstruations irrégulières, un excès de pilosité faciale et corporelle et une prise de poids. Le SOPK est également une des principales causes d'infertilité. Les femmes atteintes du SOPK signalent souvent des cycles menstruels irréguliers à l'adolescence. Une étude sur des adolescentes présentant des irrégularités menstruelles a montré que certains sujets normalisaient la fonction endocrinienne à mesure qu'ils vieillissaient, tandis qu'une majorité maintenait l'hyperandrogénie en conjonction avec des niveaux élevés d'hormone lutéinisante (LH) et des ovaires polykystiques. De plus, les filles avec des niveaux élevés d'androgènes sériques ont souvent des taux de fertilité plus faibles à l'âge adulte.

Nous proposons que le SOPK chez l'adulte, et peut-être l'hyperandrogénémie chez l'adolescent, soient dus en partie à un dérèglement des hormones hypophysaires et ovariennes. La synthèse et la sécrétion de LH et de l'hormone folliculo-stimulante (FSH) sont principalement régulées par l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH). La LH et la FSH sont sécrétées par la même cellule gonadotrope, et la fréquence de stimulation de cette cellule par la GnRH détermine en partie quelle hormone est libérée. Chez les primates, les fréquences rapides de GnRH (environ 1 impulsion/heure) favorisent la sécrétion de LH tandis que les stimuli de GnRH plus lents (1 impulsion/3 heures ou moins) favorisent la libération de FSH. Chez les femmes normales, la montée et la chute cycliques des niveaux d'hormones contrôlent la maturation folliculaire et l'ovulation. Les premières études ont montré une prédominance initiale de la FSH dans la phase folliculaire, avec une augmentation ultérieure de l'estradiol (E2). Dans la phase folliculaire tardive, la LH augmente en raison de l'augmentation de la sécrétion de GnRH. Après l'ovulation, l'augmentation des niveaux d'E2 et de P réduit alors la fréquence des impulsions de GnRH, permettant une augmentation de la FSH pour le prochain cycle de maturation folliculaire.

L'une des caractéristiques du SOPK chez l'adulte est l'augmentation des taux sériques moyens de LH et l'augmentation de la fréquence des impulsions de LH, probablement en raison d'une stimulation accrue de l'hypophyse par une sécrétion hypothalamique excessive de GnRH. Étant donné que les femmes atteintes du SOPK maintiennent des niveaux élevés de LH et de faibles niveaux de FSH, la maturation des follicules et l'ovulation ne se produisent pas normalement. Les filles atteintes d'hyperandrogénémie à l'adolescence ont également une fréquence accrue d'impulsions de LH par rapport aux témoins appariés selon l'âge.

Si les adolescents hyperandrogéniques pouvaient être traités efficacement avant ou pendant la maturation pubertaire, le développement d'un SOPK clinique à l'âge adulte pourrait potentiellement être évité. Une cause proposée à la fois de l'hyperandrogénémie et du SOPK est un défaut de modulation des impulsions de la GnRH, qui se produit normalement à mesure que la puberté progresse. La GnRH est sécrétée par une partie du cerveau appelée hypothalamus. Dans la maturation pubertaire normale, l'augmentation de la sécrétion pulsée de GnRH pendant le sommeil stimule la sécrétion de LH et d'E2 et P ovariens. La rétroaction de ces hormones réduit les impulsions de GnRH pendant les heures diurnes, initiant des cycles de régulation de rétroaction ovarienne-hypothalamique qui mûrissent dans les schémas observés dans les cycles ovulatoires normaux. Des études récentes ont montré que l'E2 et le P peuvent ralentir les impulsions de LH chez les femmes adultes atteintes du SOPK, mais des concentrations plus élevées de P sont nécessaires pour inhiber la fréquence des impulsions de LH. Si la sensibilité hypothalamique (générateur d'impulsions de GnRH) à l'inhibition par P est réduite pendant la maturation pubertaire, les faibles niveaux de P présents lors du développement initial de la cyclicité ovarienne peuvent ne pas être suffisants pour supprimer la sécrétion d'impulsions de GnRH/LH. Cela pourrait conduire à un excès de LH et à un déficit relatif en FSH. L'administration de doses orales de P au début de l'adolescence peut compenser et rétablir une rétroaction ovarienne-hypothalamique normale. À leur tour, des quantités croissantes de P naturellement sécrété au cours des cycles suivants pourraient éventuellement normaliser le système.

L'objectif à long terme de cette ligne de recherche est de déterminer si le traitement E2 et P des adolescents atteints d'hyperandrogénémie peut ralentir le générateur d'impulsions de GnRH pour favoriser la production de FSH et l'avènement de cycles menstruels normaux. Dans un premier temps, nous proposons de déterminer si le générateur d'impulsions GnRH est relativement insensible à l'inhibition E2 et P chez les adolescentes hyperandrogénémiques.