Valutazione della sensibilità del generatore di impulsi GnRH ipotalamico all'inibizione di estradiolo e progesterone

L'iperandrogenemia adolescenziale (produzione eccessiva di androgeni) che si verifica prima o durante la prima pubertà sembra essere un precursore della sindrome dell'ovaio policistico dell'adulto (PCOS). La PCOS colpisce circa il 6% delle donne in età fertile negli Stati Uniti. Coloro che soffrono di questo disturbo spesso sperimentano periodi mestruali irregolari, eccesso di peli sul viso e sul corpo e aumento di peso. PCOS è anche una delle principali cause di infertilità. Le donne con PCOS spesso riferiscono cicli mestruali irregolari da adolescenti. Uno studio su adolescenti con irregolarità mestruali ha mostrato che alcuni soggetti normalizzano la funzione endocrina man mano che maturano, mentre la maggioranza mantiene l'iperandrogenismo in concomitanza con alti livelli di ormone luteinizzante (LH) e ovaie policistiche. Inoltre, le ragazze con alti livelli di androgeni sierici hanno spesso tassi di fertilità inferiori in età adulta.

Proponiamo che la PCOS adulta, e forse l'iperandrogenemia adolescenziale, sia dovuta in parte alla disregolazione degli ormoni ipofisari e ovarici. La sintesi e la secrezione di LH e dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) sono principalmente regolate dall'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH). Sia l'LH che l'FSH sono secreti dalla stessa cellula gonadotropa e la frequenza di stimolazione di questa cellula da parte del GnRH determina in parte quale ormone viene rilasciato. Nei primati, frequenze rapide di GnRH (circa 1 impulso/ora) favoriscono la secrezione di LH, mentre stimoli GnRH più lenti (1 impulso/3 ore o meno) favoriscono il rilascio di FSH. Nelle donne normali, l'aumento e la diminuzione ciclici dei livelli ormonali controllano la maturazione follicolare e l'ovulazione. I primi studi hanno mostrato una predominanza iniziale di FSH nella fase follicolare, con un successivo aumento di estradiolo (E2). Nella fase follicolare tardiva, l'LH aumenta come conseguenza dell'aumentata secrezione di GnRH. Dopo l'ovulazione, l'aumento dei livelli di E2 e P riduce quindi la frequenza degli impulsi del GnRH, consentendo un aumento dell'FSH per il successivo ciclo di maturazione follicolare.

Una caratteristica della PCOS adulta è l'aumento dei livelli sierici medi di LH e l'aumento della frequenza degli impulsi di LH, presumibilmente a causa dell'aumentata stimolazione dell'ipofisi da parte dell'eccessiva secrezione ipotalamica di GnRH. Poiché le donne con PCOS mantengono alti livelli di LH e bassi livelli di FSH, la maturazione del follicolo e l'ovulazione non si verificano normalmente. Le ragazze con iperandrogenemia nell'adolescenza hanno anche una maggiore frequenza di impulsi di LH rispetto ai controlli di pari età.

Se gli adolescenti iperandrogenetici potessero essere trattati efficacemente prima o durante la maturazione puberale, lo sviluppo della PCOS clinica da adulti potrebbe potenzialmente essere evitato. Una causa proposta sia dell'iperandrogenemia che della PCOS è un difetto nella modulazione dell'impulso del GnRH, che normalmente si verifica con il progredire della pubertà. GnRH è secreto da una parte del cervello chiamata ipotalamo. Nella normale maturazione puberale l'aumento della secrezione del polso di GnRH durante il sonno stimola la secrezione di LH e di E2 e P ovarica. Il feedback di questi ormoni riduce gli impulsi del GnRH durante le ore diurne, avviando cicli di regolazione del feedback ovarico-ipotalamico che maturano nei modelli osservati nei normali cicli ovulatori. Studi recenti hanno dimostrato che E2 e P possono rallentare gli impulsi di LH nelle donne adulte con PCOS, ma sono necessarie concentrazioni più elevate di P per inibire la frequenza degli impulsi di LH. Se la sensibilità ipotalamica (generatore di impulsi GnRH) all'inibizione da parte di P è ridotta durante la maturazione puberale, i bassi livelli di P presenti durante lo sviluppo iniziale della ciclicità ovarica potrebbero non essere adeguati a sopprimere la secrezione di impulsi GnRH/LH. Ciò potrebbe portare a un eccesso di LH e a una relativa carenza di FSH. La somministrazione di dosi orali di P nella prima adolescenza può compensare e ripristinare il normale feedback ovarico-ipotalamico. A sua volta, quantità crescenti di P secrete naturalmente nei cicli successivi potrebbero alla fine normalizzare il sistema.

L'obiettivo a lungo termine di questa linea di indagine è determinare se il trattamento E2 e P di adolescenti con iperandrogenemia può rallentare il generatore di impulsi GnRH per promuovere la produzione di FSH e l'avvento dei normali cicli mestruali. Come primo passo proponiamo di determinare se il generatore di impulsi GnRH è relativamente insensibile all'inibizione di E2 e P in ragazze adolescenti iperandrogenemiche.