Avaliação da Sensibilidade do Gerador de Pulsos de GnRH Hipotálamo à Inibição de Estradiol e Progesterona

A hiperandrogenemia adolescente (excesso de produção de andrógenos) que ocorre antes ou durante o início da puberdade parece ser um precursor da síndrome dos ovários policísticos (SOP) do adulto. A SOP afeta cerca de 6% das mulheres em idade reprodutiva nos Estados Unidos. Aqueles que sofrem desse distúrbio geralmente experimentam períodos menstruais irregulares, excesso de pelos faciais e corporais e ganho de peso. A SOP também é uma das principais causas de infertilidade. As mulheres com SOP geralmente relatam ciclos menstruais irregulares na adolescência. Um estudo de adolescentes com irregularidades menstruais mostrou que alguns indivíduos normalizam a função endócrina à medida que amadurecem, enquanto a maioria mantém hiperandrogenismo em conjunto com altos níveis de hormônio luteinizante (LH) e ovários policísticos. Além disso, meninas com altos níveis de andrógenos séricos geralmente apresentam taxas de fertilidade mais baixas na idade adulta.

Propomos que a SOP adulta, e talvez a hiperandrogenemia adolescente, se devam em parte à desregulação dos hormônios hipofisários e ovarianos. A síntese e a secreção de LH e do hormônio folículo estimulante (FSH) são reguladas principalmente pelo hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH). Tanto o LH quanto o FSH são secretados pela mesma célula gonadotrópica, e a frequência de estimulação dessa célula pelo GnRH determina em parte qual hormônio é liberado. Em primatas, frequências rápidas de GnRH (aprox. 1 pulso/hora) favorecem a secreção de LH, enquanto estímulos mais lentos de GnRH (1 pulso/3 horas ou menos) favorecem a liberação de FSH. Em mulheres normais, o aumento e a queda cíclicos nos níveis hormonais controlam a maturação folicular e a ovulação. Estudos iniciais mostraram predominância inicial de FSH na fase folicular, com subseqüente elevação de estradiol (E2). Na fase folicular tardia, o LH aumenta como consequência do aumento da secreção de GnRH. Após a ovulação, os níveis crescentes de E2 e P reduzem a frequência de pulso de GnRH, permitindo um aumento de FSH para o próximo ciclo de maturação folicular.

Uma característica da SOP adulta é o aumento dos níveis séricos médios de LH e aumento da frequência de pulso de LH, presumivelmente devido ao aumento da estimulação da hipófise pelo excesso de secreção hipotalâmica de GnRH. Como as mulheres com SOP mantêm altos níveis de LH e baixos níveis de FSH, a maturação do folículo e a ovulação não ocorrem normalmente. Meninas com hiperandrogenemia na adolescência também têm frequência aumentada de pulsos de LH quando comparadas a controles da mesma idade.

Se adolescentes hiperandrogenêmicos pudessem ser tratados de forma eficaz antes ou durante a maturação puberal, o desenvolvimento de SOP clínica na idade adulta poderia ser potencialmente evitado. Uma causa proposta para hiperandrogenemia e SOP é um defeito na modulação do pulso de GnRH, que normalmente ocorre à medida que a puberdade progride. O GnRH é secretado por uma parte do cérebro chamada hipotálamo. Na maturação puberal normal, o aumento da secreção de pulso de GnRH durante o sono estimula a secreção de LH e E2 e P ovarianos. A retroalimentação desses hormônios reduz os pulsos de GnRH durante o dia, iniciando ciclos de regulação de retroalimentação hipotalâmica ovariana que amadurecem nos padrões observados nos ciclos ovulatórios normais. Estudos recentes mostraram que E2 e P podem diminuir os pulsos de LH em mulheres adultas com SOP, mas concentrações mais altas de P são necessárias para inibir a frequência de pulso de LH. Se a sensibilidade do hipotálamo (gerador de pulsos de GnRH) à inibição por P for reduzida durante a maturação puberal, os baixos níveis de P presentes durante o desenvolvimento inicial da ciclicidade ovariana podem não ser adequados para suprimir a secreção de pulsos de GnRH/LH. Isso pode levar ao excesso de LH e à deficiência relativa de FSH. A administração de doses orais de P no início da adolescência pode compensar e restaurar o feedback ovariano-hipotalâmico normal. Por sua vez, quantidades crescentes de P naturalmente secretado em ciclos subsequentes poderiam eventualmente normalizar o sistema.

O objetivo de longo prazo desta linha de investigação é determinar se o tratamento com E2 e P de adolescentes com hiperandrogenemia pode retardar o gerador de pulsos de GnRH para promover a produção de FSH e o advento de ciclos menstruais normais. Como passo inicial, propomos determinar se o gerador de pulsos de GnRH é relativamente insensível à inibição de E2 e P em meninas adolescentes hiperandrogênicas.