Posouzení citlivosti hypotalamického pulzního generátoru GnRH na inhibici estradiolu a progesteronu

Adolescentní hyperandrogenémie (nadměrná produkce androgenů) vyskytující se před nebo během časné puberty se zdá být prekurzorem syndromu polycystických ovarií dospělých (PCOS). PCOS postihuje ve Spojených státech asi 6 % žen v plodném věku. Ti, kteří trpí touto poruchou, mají často nepravidelnou menstruaci, nadměrné ochlupení na obličeji a těle a přibývání na váze. PCOS je také hlavní příčinou neplodnosti. Ženy s PCOS často hlásí nepravidelné menstruační cykly jako dospívající. Studie adolescentů s menstruačními nepravidelnostmi ukázala, že některé subjekty normalizují endokrinní funkce, když dospívají, zatímco většina si udržovala hyperandrogenismus ve spojení s vysokými hladinami luteinizačního hormonu (LH) a polycystickými vaječníky. Dívky s vysokou hladinou sérových androgenů mají navíc v dospělosti často nižší plodnost.

Domníváme se, že PCOS dospělých a možná i hyperandrogenémie u dospívajících jsou částečně způsobeny dysregulací hormonů hypofýzy a vaječníků. Syntéza a sekrece LH a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) jsou primárně regulovány hormonem uvolňujícím gonadotropin (GnRH). LH i FSH jsou vylučovány stejnou gonadotropní buňkou a frekvence stimulace této buňky GnRH částečně určuje, který hormon se uvolňuje. U primátů rychlé frekvence GnRH (přibližně 1 puls/hodina) podporují sekreci LH, zatímco pomalejší stimuly GnRH (1 puls/3 hodiny nebo méně) podporují uvolňování FSH. U normálních žen cyklický vzestup a pokles hormonálních hladin řídí zrání folikulů a ovulaci. Časné studie ukázaly počáteční převahu FSH ve folikulární fázi s následným vzestupem estradiolu (E2). V pozdní folikulární fázi se LH zvyšuje v důsledku zvýšené sekrece GnRH. Po ovulaci zvyšující se hladiny E2 a P snižují pulzní frekvenci GnRH, což umožňuje zvýšení FSH pro další cyklus folikulárního zrání.

Jedním z rysů PCOS u dospělých jsou zvýšené průměrné sérové ​​hladiny LH a zvýšená frekvence pulzů LH, pravděpodobně v důsledku zvýšené stimulace hypofýzy nadměrnou hypotalamickou sekrecí GnRH. Protože ženy s PCOS udržují vysoké hladiny LH a nízké hladiny FSH, nedochází k dozrávání folikulů a ovulaci normálně. Dívky s hyperandrogenémií v dospívání mají také zvýšenou frekvenci pulzů LH ve srovnání s věkově odpovídajícími kontrolami.

Pokud by bylo možné účinně léčit hyperandrogenemické adolescenty před nebo během pubertálního dospívání, mohlo by se potenciálně zabránit rozvoji klinického PCOS v dospělosti. Jednou navrhovanou příčinou jak hyperandrogenémie, tak PCOS je defekt modulace pulzu GnRH, k němuž normálně dochází v průběhu puberty. GnRH je vylučován částí mozku zvanou hypotalamus. V normálním pubertálním zrání stimuluje zvýšení sekrece pulzu GnRH během spánku LH a sekreci E2 a P vaječníků. Zpětná vazba těchto hormonů snižuje pulsy GnRH během denních hodin a spouští cykly ovariálně-hypotalamické zpětné regulace, které dozrávají do vzorů pozorovaných v normálních ovulačních cyklech. Nedávné studie ukázaly, že E2 a P mohou zpomalit pulsy LH u dospělých žen s PCOS, ale k inhibici frekvence pulsů LH jsou zapotřebí vyšší koncentrace P. Pokud je hypotalamická (GnRH pulzní generátor) citlivost na inhibici P během pubertálního zrání snížena, nízké hladiny P přítomné během počátečního rozvoje ovariální cyklicity nemusí být adekvátní k potlačení pulzní sekrece GnRH/LH. To by mohlo vést k nadbytku LH a relativnímu nedostatku FSH. Podání perorálních dávek P v časné adolescenci může kompenzovat a obnovit normální ovariálně-hypotalamickou zpětnou vazbu. Naopak zvyšující se množství přirozeně vylučovaného P v následujících cyklech by mohlo nakonec normalizovat systém.

Dlouhodobým cílem této linie výzkumu je určit, zda léčba E2 a P u dospívajících s hyperandrogenémií může zpomalit generátor pulsů GnRH, aby se podpořila produkce FSH a nástup normálních menstruačních cyklů. Jako počáteční krok navrhujeme zjistit, zda je generátor pulsů GnRH relativně necitlivý na inhibici E2 a P u hyperandrogenemických dospívajících dívek.