达沙替尼和环孢菌素治疗甲磺酸伊马替尼难治或不耐受的慢性粒细胞白血病患者

纳入标准：

• 患者必须具有经组织学或细胞学证实的慢性粒细胞白血病 (CML)、费城染色体阳性 (Ph+)

• 患者必须有以下诊断：

  • 新发慢性期 Ph+ CML，并且在入组前 2 周以上未接受酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗
  • OR 慢性期 Ph+ CML 对伊马替尼或尼罗替尼治疗难治或不耐受；如果其他治疗方案被认为不太可能有效（例如 既往对尼罗替尼不耐受或不耐受）；在参加本试验之前，应由患者的主要治疗血液学家/肿瘤学家评估和考虑适合患者情况的造血干细胞移植
  • OR 慢性期 Ph+ CML，在使用伊马替尼、尼罗替尼或达沙替尼治疗 3 个月后没有完全分子学缓解
  • OR 加速期 Ph+ CML，正在计划进行同种异体造血干细胞移植，并且在调理前未计划进行细胞毒性化疗，并且可以合理预期在移植前至少参与 1 个月
  • 或加速期 Ph+ CML，同种异体造血干细胞移植不是治疗选择（例如，由于年龄或缺乏可接受的供体），并且可以合理预期参与至少一个月
• 慢性期 CML 应定义为外周血和骨髓中原始细胞少于 15%，嗜碱性粒细胞少于 20%，原始细胞和早幼粒细胞少于 30%，除肝脏和脾脏外没有髓外受累，并且没有证据表明克隆进化 (O'Brien et al., 2003)
• 治疗失败/难治性疾病应定义为 3 个月时未达到完全血液学反应，6 个月时无细胞遗传学反应，12 个月时低于部分细胞遗传学反应，18 个月时低于完全细胞遗传学反应，或 CHR 丧失， CCyR、克隆染色体异常、伊马替尼不敏感突变的检测，或 BCR-ABL 转录物水平从至少间隔 1 个月的 2 个样本记录的最佳分子反应增加 1 个对数（Baccarani 等人，2009 年）
• TKI 治疗的不耐受应定义为任何级别的非血液学毒性作用，导致间歇性或慢性不依从、重复减少剂量或延迟连续给药，或停用伊马替尼
• 加速期 CML 应定义为外周血或骨髓中存在 >= 15-29% 的原始细胞，>= 20% 的嗜碱性粒细胞，或 >= 30% 的原始细胞加早幼粒细胞，与治疗无关的血小板减少症，或细胞遗传学克隆的证据进化（Kantarjian 等人，1993）

• 事先治疗

  • 患者必须在开始研究治疗前至少 7 天停用伊马替尼、尼罗替尼或达沙替尼；如果确定冲洗可能对患者护理产生不利影响，PI 可自行决定省略此冲洗期
  • 患者必须在开始研究治疗前至少 7 天停用羟基脲或干扰素
• 预期寿命大于1个月
• ECOG 体能状态 =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• 白细胞 >= 3,000/mcL
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1,000/mcL
• 绝对 CD4+ 计数 >= 350/mcL
• 血小板 >= 100,000/mcL
• 正常机构范围内的总胆红素
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 2.5 X 机构正常上限
• 肌酐在正常机构范围内或肌酐清除率 >= 60 mL/min/1.73 m^2 对于肌酐水平高于机构正常值的患者
• 达沙替尼对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚；由于这个原因以及已知 PTK 抑制剂会致畸，有生育能力的女性必须在进入研究后 7 天内进行阴性妊娠试验；有生育能力的女性和男性必须同意在进入研究之前和参与研究期间以及停止研究治疗后至少 30 天内使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）；如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生；哺乳期妇女必须同意在本试验期间或停止研究治疗后 30 天内不给孩子喂奶
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书

排除标准：

• 进入研究前 4 周内接受化疗或放疗（亚硝基脲或丝裂霉素 C 为 6 周）或未能从不良事件（脱发除外）中恢复至等级 =< 1 或基线（如果存在持续、慢性、稳定的 2 级） ), 由于药剂给药时间超过 4 周
• 患者可能没有接受任何其他研究药物
• 已知的脑转移将患者排除在该临床试验之外，因为此类患者的预后较差，而且他们经常出现进行性神经功能障碍，这会混淆对神经系统和其他不良事件的评估；此外，有活动性脑转移的患者可能会受益于其他同步治疗，例如放疗或放射外科手术，应考虑采用最合适的临床治疗来缓解症状
• 归因于与达沙替尼或环孢菌素具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
• 需要同时使用任何有效抑制或诱导 CYP3A4 的药物或物质进行治疗的患者不符合资格；应努力将服用酶诱导抗惊厥药的癫痫患者转为其他药物
• 需要同时治疗的有致心律失常潜能的患者
• QTc 延长（定义为 QTc 间期 >= 480 毫秒）或其他显着的心电图异常
• 使用抗血栓和/或抗血小板药物（例如华法林、肝素、低分子肝素、阿司匹林和/或布洛芬）；例外：服用阿那格雷后血小板计数显着升高的 CML 患者符合条件；本研究允许每天需要 < 2 mg 华法林用于中心静脉导管预防的患者
• 患有任何损害其吞咽和保留达沙替尼片剂能力的病症（例如胃肠道疾病导致无法口服药物或需要静脉营养、既往外科手术影响吸收或活动性消化性溃疡病）的患者被排除在外；给药前不得压碎药片

• 患者可能没有任何具有临床意义的心血管疾病，定义为 NYHA III 级或更高级别，如下所示：

  • 6个月内心肌梗塞或室性心动过速
  • 延长的 QTc >= 480 毫秒（Fridericia 校正）
  • 射血分数低于机构正常值
  • 主要传导异常（除非有心脏起搏器）
• 有任何原因不明的心肺症状的患者（例如 气短、胸痛等）除心电图 (EKG) 外，还应通过基线超声心动图进行评估，根据需要进行或不进行负荷试验，以排除 QT​​c 间期延长；可根据主要研究者的判断将​​患者转诊给心脏病专家；有潜在心肺功能障碍的患者应排除在研究之外
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于以下：持续或活动性感染；显着出血性疾病史，包括先天性（血管性血友病）或获得性（抗因子 VIII 抗体）疾病；大量胸腔积液;或会限制遵守研究要求的精神疾病/社交情况
• 孕妇被排除在本研究之外，因为达沙替尼的动物研究表明在母体无毒剂量下会发生胚胎致死和胎儿骨骼改变；由于母亲接受达沙替尼治疗后继发于哺乳人类婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受达沙替尼治疗，则应停止母乳喂养
• 接受联合抗逆转录病毒治疗的 HIV 阳性患者不符合资格，因为可能与达沙替尼发生药代动力学相互作用；此外，这些患者在接受骨髓抑制治疗时发生致命感染的风险增加；当有指征时，将对接受联合抗逆转录病毒治疗的患者进行适当的研究
• 已知的先天性或获得性免疫缺陷
• CD4+ 计数低于 350/µl
• 已知 Bcr-Abl 突变会导致对达沙替尼产生耐药性； （注意，尚未评估 Bcr-Abl 突变的患者将在筛查中进行此项评估；他们将被允许入组并开始治疗；如果筛查分析显示已知的 Bcr-Abl 突变会导致达沙替尼耐药，则患者将接受停止参与研究）
• 既往造血干细胞移植